Impacto del reemplazo de la hormona tiroidea en el riesgo de un segundo cáncer después de la tiroidectomía: un estudio de cohorte nacional coreano

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 16280 (2023) Citar este artículo

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El objetivo fue investigar el efecto de la administración de hormona tiroidea sobre el riesgo de un segundo cáncer primario en pacientes sometidos a tiroidectomía por cáncer diferenciado de tiroides. Los datos se extrajeron de los datos de facturación médica del Servicio de Evaluación y Revisión de Seguros Médicos de Corea del Sur. Se incluyeron pacientes entre 19 y 80 años sometidos a cirugía de tiroides al menos una vez entre enero de 2009 y junio de 2020. Los datos de pacientes con segundo cáncer primario y pacientes de control con edad, sexo, fecha de operación y duración del seguimiento coincidentes se extrajeron en una proporción de 1:4. Se realizó un análisis de casos y controles anidado para excluir el sesgo de duración y confirmar la correlación entre la duración de la administración de hormona tiroidea, la dosis y la incidencia de un segundo cáncer primario. De los 261.598 pacientes sometidos a cirugía por cáncer de tiroides incluidos en el estudio, se emparejaron 11.790 con un segundo cáncer primario y 47.160 sin un segundo cáncer primario. La dosis promedio de hormona tiroidea aumentó el odds ratio (OR) ajustado para dosis bajas (≤ 50 μg, OR 1,29, intervalo de confianza (IC) 1,12–1,48) y altas (< 100 μg, OR 1,24, IC 1,12–1,37). . Al analizar el tiempo, el OR ajustado del segundo cáncer primario aumentó, especialmente en duración corta (≤ 1 año) (OR 1,19; IC 1,06–1,34) y larga (> 5 años) (OR 1,25; IC 1,10–1,41). En conclusión, el reemplazo insuficiente y excesivo de la hormona tiroidea podría estar relacionado con un aumento del segundo cáncer primario en pacientes sometidos a tiroidectomía por cáncer diferenciado de tiroides.

El cáncer de tiroides es la neoplasia maligna endocrina más común y su incidencia ha ido aumentando en todo el mundo1,2,3,4,5. La mayoría de los pacientes experimentan una supervivencia a largo plazo debido al pronóstico favorable del cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Debido al excelente pronóstico, el manejo de los sobrevivientes después del diagnóstico y tratamiento de pacientes con CDT ha sido un tema importante. Aunque el CDT muestra resultados clínicos favorables, la progresión o recurrencia del tumor sigue siendo una preocupación. Otra preocupación es la neoplasia maligna primaria secundaria relacionada o no relacionada con el tratamiento. Se han notificado cánceres secundarios relacionados con el tratamiento, como leucemia y linfoma, en pacientes con CDT que recibieron terapia con yodo radiactivo6,7,8. Además, dado que la obesidad se ha considerado un factor de riesgo de CDT, también se ha informado en los sobrevivientes de CDT una mayor incidencia de cánceres relacionados con la obesidad, como el cáncer de mama y de colon9,10,11,12.

Muchos investigadores y médicos están interesados en diversos riesgos cardiovasculares y metabólicos causados por el reemplazo de hormona tiroidea (THR) a largo plazo después de la tiroidectomía13,14,15. La disfunción tiroidea, incluido el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, también se ha investigado como un factor de riesgo o preventivo de cánceres humanos. Yuan et al. informaron que la disfunción tiroidea podría aumentar la incidencia general de cáncer y el riesgo de cáncer de mama16. Boursi et al. informaron que la disfunción tiroidea se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal; sin embargo, la THR a largo plazo tiene un efecto protector17. Por el contrario, un estudio poblacional a gran escala realizado en Suecia informó que el tratamiento con levotiroxina aumentaba el riesgo de cáncer en general18. Para suprimir la tirotropina, los pacientes con CDT sometidos a tiroidectomía habían tomado THR durante un período de tiempo considerable determinado por los métodos quirúrgicos y el riesgo de recurrencia19,20,21,22,23. Por lo tanto, la THR podría estar asociada con el riesgo de un segundo cáncer primario en estos pacientes.

Este estudio tuvo como objetivo determinar el riesgo de segundo cáncer primario según la duración y dosis de la administración de hormona tiroidea en pacientes sometidos a tiroidectomía por CDT. Para un estudio de cohorte a gran escala dirigido a toda la población, se utilizaron big data del Servicio de Evaluación y Revisión de Seguros Médicos (HIRA).

Los datos de los pacientes sometidos a cirugía de tiroides durante el período de estudio se extrajeron de la base de datos HIRA. En total, se incluyeron en el análisis 406.073 pacientes. Los datos de 261.598 pacientes sometidos a cirugía por cáncer de tiroides se extrajeron tras considerar los criterios de exclusión. De estos pacientes, 11.790 con un segundo cáncer primario y 47.160 sin un segundo cáncer primario (1:4) fueron emparejados por edad, sexo, fecha de la operación y duración del seguimiento (Fig. 1). La edad promedio de ambos grupos fue de 53,1 años y el 80,47% de los pacientes eran mujeres. La escala de cirugía hospitalaria, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus (DM), la dislipidemia y los antecedentes de diversas infecciones relacionadas con el cáncer mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (Tabla 1).

Flujo esquemático del diseño del estudio utilizando una cohorte nacional coreana. Servicio de revisión y valoración de seguros de salud HIRA.

Clasificamos la duración de la THR en tres grupos: ≤ 1 año (corto plazo), 1 a 5 años (medio plazo) y > 5 años (largo plazo). Aunque la duración media de la THR no fue diferente entre los grupos, con frecuencia se observaron segundos cánceres primarios en pacientes que recibieron reemplazos a corto o largo plazo (P = 0,009, Tabla 1). También clasificamos la dosis promedio diaria de levotiroxina en tres grupos: ≤ 50 μg (dosis baja), 50 μg < y ≤ 100 μg (dosis intermedia) y > 100 μg (dosis alta). La dosis promedio diaria promedio fue mayor en pacientes con un segundo cáncer primario (P <0,001, Tabla 1). Sin embargo, se administraron dosis bajas y altas con mayor frecuencia a pacientes con un segundo cáncer primario (P <0,001, Tabla 1). Como se esperaba, la dosis acumulada de yodo radiactivo (RAI) también fue mayor en pacientes con segundos cánceres primarios (P <0,001, Tabla 1). En el análisis de subgrupos de pacientes sometidos a lobectomía, las características iniciales fueron bastante similares a las de toda la cohorte, y la dosis promedio diaria de levotiroxina se asoció con la presencia de segundos cánceres primarios (Tabla complementaria 1). Sin embargo, sólo 12 de 10.375 de estos pacientes tomaron medicación a largo plazo (> 5 años), ya que, en general, la medicación a largo plazo no era necesaria.

Observamos que el riesgo de un segundo cáncer primario estaba relacionado con la hipertensión, la DM, la dislipidemia, los antecedentes de diversas infecciones relacionadas con el cáncer y la dosis acumulada de RAI. Además, como se informó anteriormente, la dosis acumulada de RAI es un factor de riesgo significativo de segundo cáncer primario en pacientes con PTC (Tabla 2).

Con base en estos hallazgos, realizamos un análisis multivariable ajustado por estos factores para revelar la asociación entre la dosis promedio diaria y la duración de la THR para el segundo cáncer primario. Primero, realizamos un análisis multivariado ajustado por varios factores para revelar la asociación entre la dosis promedio diaria de levotiroxina y un segundo cáncer primario. Curiosamente, en el grupo sin reemplazo, las dosis bajas y altas mostraron un OR significativamente mayor (Tabla 3). En el análisis multivariable de pacientes sometidos a lobectomía, las dosis bajas aumentaron significativamente el riesgo de un segundo cáncer primario (Tabla complementaria 2).

A continuación, realizamos un análisis multivariable ajustado por varios factores para revelar la asociación entre la duración del uso de levotiroxina y un segundo cáncer primario. Según el grupo sin reemplazo, los tres grupos clasificados por la duración de la THR mostraron un aumento de OR para el segundo cáncer primario (Tabla 4). Sin embargo, no se observó un aumento del OR dependiente del tiempo. Para comprender el riesgo de segundos cánceres primarios individuales, analizamos el OR para determinar el efecto de la duración de la THR. Como se muestra en la Tabla complementaria 1, la mayoría de las OR brutas aumentaron después de la administración a corto y largo plazo. Sin embargo, se observó significación estadística sólo en un pequeño número de segundos cánceres primarios, como los cánceres de hígado, pulmón, bronquios y cerebro. Excepcionalmente, el cáncer de piel y el melanoma mostraron OR reducidas con THR (Tabla complementaria 3).

En este estudio, utilizando una gran cohorte poblacional, observamos que el riesgo de un segundo cáncer primario aumentaba según la duración y la dosis de levotiroxina administrada después de la tiroidectomía. Para excluir el sesgo del tiempo de entrega, se realizó un estudio de casos y controles anidado utilizando coincidencias exactas para derivar los resultados. Se puede interpretar que el período que incide en la aparición del segundo cáncer primario es más corto en pacientes que toman el fármaco por un período breve. Además, el período hasta su aparición es más corto. Sin embargo, para evitar tal interpretación errónea, el período de seguimiento se comparó y analizó en pacientes con y sin segundo cáncer primario. Y como se mencionó anteriormente, a partir del resultado se puede confirmar que no hubo diferencias significativas en la duración promedio de la administración de levotiroxina entre los dos grupos de pacientes.

Varios estudios previos han informado de un mayor riesgo de segundo cáncer primario en pacientes con cáncer de tiroides utilizando cohortes poblacionales. Por ejemplo, un estudio poblacional realizado en Taiwán analizó 19.068 pacientes con cáncer de tiroides e informó que el riesgo de un segundo cáncer primario aumentó tanto en hombres como en mujeres en comparación con la población general (TIE 1,33, IC 95% 1,23-1,44)24. Un gran estudio de cohorte europeo analizó 6841 pacientes con cáncer de tiroides e informó un aumento del 27 % en el riesgo de un segundo cáncer primario en comparación con la población general (IC 95 %: 15-40)14. Este aumento en el riesgo de un segundo cáncer primario se analizó por varias razones. De manera más representativa, un aumento en las neoplasias malignas hematológicas se explicó por los eventos adversos relacionados con el tratamiento con RAI8, 25. Además, un aumento en los segundos cánceres primarios se asoció con la promoción de la angiogénesis y proliferación tumoral por la obesidad y la dislipidemia12, 26,27,28. 29.

Recientemente, se ha informado que la disfunción tiroidea es un factor de riesgo para ciertos cánceres. Sin embargo, no se ha dilucidado bien el efecto de la THR, que puede dar lugar a un reemplazo insuficiente o excesivo, sobre el riesgo de cáncer primario secundario. En este sentido, nuestro estudio, que utiliza big data basado en toda la población de Corea del Sur, respalda el efecto nocivo de la THR sobre el riesgo de un segundo cáncer primario.

La Asociación Estadounidense de Tiroides (ATA) recomienda 0,1 mU/L como objetivo de TSH para la supresión total en pacientes con CDT de alto riesgo. Sin embargo, la supresión a largo plazo de la TSH, especialmente en el rango indetectable, a menudo aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares como la fibrilación auricular. De acuerdo con esta idea, la ATA también recomienda que la supresión de TSH sea flexible en el tiempo en pacientes con CDT de riesgo bajo o intermedio30,31,32,33. En este estudio, el grupo de pacientes sin THR tuvo el riesgo más bajo de un segundo cáncer primario. El grupo con una THR durante > 5 años tuvo el mayor riesgo. En cuanto a la dosis de hormonas tiroideas, los pacientes con una dosis alta (> 100 μg/día) también tienen un alto riesgo de sufrir un segundo cáncer primario. Teniendo en cuenta los efectos adversos cardiovasculares y metabólicos de la THR a largo plazo, es posible que los médicos también deban abordar el riesgo de un segundo cáncer primario. Además, el riesgo de un segundo cáncer primario también aumentó con la THR a corto plazo (≤ 1 año) y dosis bajas (≤ 50 μg por día). En el análisis de subgrupos de pacientes sometidos a lobectomía, observamos que las dosis bajas podrían aumentar el riesgo de un segundo cáncer primario. Los pacientes correspondientes podrían sufrir una interrupción temprana del tratamiento con THR debido al bajo riesgo de recurrencia del CDT. En base a estos antecedentes, estos pacientes podrían haber tenido un remplazo insuficiente, aunque no pudimos presentar sus niveles de hormona tiroidea. Por lo tanto, una terapia de reemplazo hormonal insuficiente o excesiva podría aumentar el riesgo de cáncer primario secundario en pacientes con CDT.

De manera similar, los estudios han demostrado que la disfunción tiroidea aumenta el riesgo de desarrollar cáncer. Una serie de metaestudios han informado que la disfunción tiroidea aumenta el riesgo de cáncer de mama y de próstata34. Un estudio de 20.990 pacientes con cáncer colorrectal en el Reino Unido informó que el hipertiroidismo o el hipotiroidismo no tratado aumentaban el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y que un período prolongado de terapia con THR disminuía el riesgo17. Los datos de este estudio también mostraron que el riesgo de piel y melanoma se redujo en pacientes que tomaban hormonas durante un tiempo prolongado en comparación con aquellos que no tomaban hormonas.

Además, algunos estudios han informado que las hormonas tiroideas afectan la proliferación de células cancerosas35, 36. Un estudio poblacional sueco informó que el tratamiento con levotiroxina aumentaba el riesgo de todos los cánceres, especialmente en las mujeres18. Estudios previos también han presentado resultados sobre la asociación de las hormonas tiroideas con el desarrollo de carcinomas, como el cáncer de mama y de pulmón35, 37,38,39. Aunque los resultados de este estudio presentaron mayores riesgos sólo en un pequeño número de segundos cánceres primarios individuales, como cánceres de hígado, pulmón y cerebro, al combinar estos estudios previos, los riesgos de segundos cánceres primarios aumentaron en el grupo de pacientes que tomaron tiroides. hormona en comparación con aquellos que no lo hicieron. Los resultados de estos estudios y el nuestro justifican más investigaciones sobre la aparición de un segundo cáncer primario y el período de interrupción adecuado, además de los efectos de los factores suplementarios de levotiroxina en pacientes con cáncer de tiroides. En algunos carcinomas, el riesgo de aparición fue mayor en el grupo que utilizó levotiroxina durante un período determinado que en el grupo sin levotiroxina; en ciertos carcinomas, el riesgo disminuyó independientemente de la duración del uso en comparación con el grupo sin levotiroxina.

Este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, determinar el alcance de la cirugía después de un diagnóstico de cáncer de tiroides no es complicado. Aunque los elementos de las reclamaciones al seguro médico diferían según el alcance de la cirugía, se confirmó que no se reflejaban con precisión en el proceso de análisis. En consecuencia, todo el grupo de pacientes se clasificó como el período de toma de levotiroxina. Si se pudiera establecer un rango quirúrgico más sofisticado, sería posible un análisis más preciso de los efectos de las hormonas en pacientes sometidos a tiroidectomía parcial. En segundo lugar, no se evaluó la función tiroidea real del paciente. Como la base de datos HIRA no contenía resultados de laboratorio, no pudimos obtener valores de análisis de sangre antes y después de la cirugía; por lo tanto, no pudimos descartar los efectos de otros factores en los resultados del estudio. En tercer lugar, aunque utilizamos una base de datos nacional, el número de pacientes con un segundo cáncer primario era demasiado pequeño para calcular las OR para tipos de cáncer individuales. Finalmente, aunque excluimos a los pacientes con antecedentes de otros cánceres antes de la cirugía, así como a los pacientes que murieron o desarrollaron un segundo cáncer primario dentro de los 2 meses posteriores a la tiroidectomía, no pudimos excluir definitivamente los cánceres múltiples existentes (ocultos).

En conclusión, la terapia de reemplazo hormonal insuficiente o excesiva puede aumentar el riesgo de cánceres primarios secundarios en pacientes con CDT. Se necesitan estudios futuros con mayor número de pacientes y variables más detalladas.

Los datos utilizados en este estudio se extrajeron de los datos de facturación médica de HIRA. Esta base de datos integral recopila toda la información de uso médico registrada por el Servicio Nacional de Seguro Médico de Corea del Sur. La base de datos HIRA contiene casi toda la información sanitaria de toda la población surcoreana.

Para fines de evaluación y reembolso, todos los registros médicos se integraron en los datos de reclamos de HIRA como información médica electrónica. La base de datos incluye información sobre atención hospitalaria, atención ambulatoria, datos demográficos, diagnósticos, comorbilidades, recetas y cirugías. Por tanto, la base de datos HIRA puede obtener estimaciones que representan la extensión y gravedad de la enfermedad en una población de pacientes no seleccionada. Estos datos han sido verificados en muchos estudios previos y se consideran fiables40,41,42,43.

Se utilizaron macrodatos de HIRA para el análisis y asegurar una gran población de estudio. La base de datos HIRA contiene registros médicos y refleja el uso y los resultados médicos de toda la población coreana. De esta base de datos se extrajeron los datos de pacientes adultos con edades comprendidas entre 19 y 80 años que se sometieron a cirugía de tiroides al menos una vez entre enero de 2009 y junio de 2020. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a tiroidectomía dos o más veces, aquellos con antecedentes de otros cánceres antes de la cirugía y aquellos que murieron o desarrollaron un segundo cáncer primario dentro de los 2 meses posteriores a la tiroidectomía. Además, se excluyeron los pacientes sin código de diagnóstico de cáncer de tiroides antes de la cirugía de tiroides o con una diferencia de ≥ 1 año entre el diagnóstico inicial de cáncer de tiroides y la cirugía. Los datos de pacientes con segundos cánceres primarios se extrajeron de los pacientes incluidos. Se definió que un paciente con un segundo cáncer primario tenía tanto un diagnóstico como un código de cálculo de exención de cáncer. Los datos de los pacientes con un segundo cáncer primario y los pacientes de control emparejados por edad, sexo, fecha de la operación y duración del seguimiento se extrajeron en una proporción de 1:4.

Los datos se presentan como media ± desviación estándar para variables continuas distribuidas normalmente y como proporciones para variables categóricas. Se realizó un análisis de casos y controles anidado para excluir el sesgo de duración y confirmar la correlación entre la duración de la administración del fármaco hormonal, la dosis y la incidencia de un segundo cáncer primario. Se realizó una regresión logística condicional para estimar el odds ratio (OR) y el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%. La significación estadística se estableció en P <0,05. Para todos los análisis estadísticos se utilizó SAS Enterprise Guide versión 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.).

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante este estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Los autores agradecen a Ji Young Kim (Severance Hospital) y Hwa Young Lee (Severance Hospital) por su apoyo técnico.

YSJ recibió el apoyo de subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiadas por el gobierno coreano (MEST) (NRF-2023R1A2C1003167). JL recibió el apoyo de una subvención de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el gobierno coreano (MEST) (NRF-2020R1A2C1006047).

Estos autores contribuyeron igualmente: Joon Ho y Minkyung Han.

Departamento de Cirugía, Laboratorio Abierto de Investigación de Tecnología de Convergencia NBI, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, Corea del Sur

Joon Ho y Jandee Lee

Unidad de Colaboración en Bioestadística, Departamento de Informática de Sistemas Biomédicos, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, Corea del Sur

Minkyung Han

División de Bioestadística, Departamento de Informática de Sistemas Biomédicos, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, Corea del Sur

Inkyung Jung

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, Corea del Sur

Joven Suk Jo

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YSJ y JL diseñaron el proyecto y supervisaron la investigación; JH, MH e IJ adquirieron los datos y realizaron análisis; JH, MH, IJ, JL e YSJ realizaron la recopilación e interpretación de los datos; todos los autores participaron en la redacción del artículo o en su revisión crítica del contenido intelectual importante; todos los autores dan la aprobación final de la versión a publicar.

Correspondencia a Inkyung Jung, Young Suk Jo o Jandee Lee.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Ho, J., Han, M., Jung, I. et al. Impacto del reemplazo de la hormona tiroidea en el riesgo de un segundo cáncer después de la tiroidectomía: un estudio de cohorte nacional coreano. Representante científico 13, 16280 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-43461-8

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Recibido: 10 de marzo de 2023

Aceptado: 24 de septiembre de 2023

Publicado: 28 de septiembre de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-43461-8

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