Merck y Eisai brindan información actualizada sobre dos ensayos de fase 3 que evalúan KEYTRUDA® (pembrolizumab) más LENVIMA® (lenvatinib) en pacientes con ciertos tipos de enfermedad metastásica no

22 de septiembre de 2023 6:45 am ET

RAHWAY, Nueva Jersey y NUTLEY, Nueva Jersey--(BUSINESS WIRE)-- Merck (NYSE: MRK), conocida como MSD fuera de Estados Unidos y Canadá, y Eisai proporcionaron hoy actualizaciones sobre dos ensayos de fase 3, LEAP-006 y LEAP- 008, que evalúa KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 de Merck, más LENVIMA, el inhibidor de tirosina quinasa de múltiples receptores disponible por vía oral descubierto por Eisai, en pacientes con ciertos tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico.

LEAP-006: El ensayo de fase 3 LEAP-006 que evalúa KEYTRUDA más LENVIMA en combinación con pemetrexed (Alimta®) y quimioterapia que contiene platino versus KEYTRUDA con pemetrexed y quimioterapia que contiene platino, una opción de atención estándar actual en este entorno de enfermedad, como un tratamiento de primera línea para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico y no escamoso que tienen confirmación de que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) o el oncogén 1 c-ros (ROS1) Las terapias dirigidas no están indicadas y no cumplieron con sus criterios de valoración primarios duales de supervivencia general (SG) y supervivencia libre de progresión (SSP). En el análisis final del estudio, no hubo una mejora en la SG para los pacientes tratados con KEYTRUDA más LENVIMA con quimioterapia en comparación con KEYTRUDA con quimioterapia. Los análisis provisionales anteriores no demostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP o la tasa de respuesta objetiva (TRO), un criterio de valoración secundario clave.

LEAP-008: El ensayo de fase 3 LEAP-008 que evalúa KEYTRUDA más LENVIMA versus docetaxel, una opción actual de atención estándar de segunda línea, como tratamiento para pacientes con NSCLC metastásico que progresaron durante o después de una quimioterapia que contiene platino y un anti-PD previo. -1/-L1, y tenemos confirmación de que las terapias dirigidas por EGFR, ALK o ROS1 no están indicadas, no cumplieron con sus criterios de valoración primarios duales de SG y SSP. En el análisis final del estudio, no hubo una mejora en la SG para los pacientes que recibieron KEYTRUDA más LENVIMA en comparación con docetaxel. Los análisis provisionales anteriores no demostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP o la TRO, un criterio de valoración secundario clave.

En los ensayos LEAP-006 y LEAP-008, los perfiles de seguridad de los regímenes de tratamiento basados ​​en KEYTRUDA más LENVIMA fueron consistentes con los observados en estudios previamente informados que evaluaron la combinación. Se está llevando a cabo una evaluación completa de los datos de estos estudios. Las empresas trabajarán con los investigadores para compartir los resultados con la comunidad científica.

"Como líder en la investigación del cáncer de pulmón, seguimos intentando hacer avanzar la ciencia para nuestros pacientes basándose en el estándar que establecimos hace varios años con KEYTRUDA", afirmó el Dr. Gregory Lubiniecki, vicepresidente de desarrollo clínico global de Merck Research Laboratories. "Si bien estos resultados no son los que esperábamos, estamos orgullosos del papel fundamental que KEYTRUDA ha establecido en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de pulmón y estamos comprometidos a continuar investigando cómo podemos mejorar aún más las respuestas a nuestros medicamentos para pacientes con formas de la enfermedad difíciles de tratar”.

"A pesar de los grandes avances de los últimos años, aún quedan necesidades insatisfechas en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, en particular para aquellos sin biomarcadores seleccionables", afirmó la Dra. Corina Dutcus, vicepresidenta sénior de desarrollo clínico global de oncología de Eisai Inc. “KEYTRUDA más LENVIMA ha demostrado un beneficio de supervivencia en el carcinoma de células renales avanzado y el carcinoma de endometrio avanzado, y aunque estamos decepcionados de que los análisis finales de estos estudios de cáncer de pulmón de células no pequeñas no hayan mostrado el mismo beneficio, seguimos comprometidos a aplicar lo aprendido de estos estudios y promover la investigación en oncología para personas con necesidades insatisfechas. Agradecemos a todos los pacientes, sus familias y los investigadores involucrados”.

KEYTRUDA plus LENVIMA está aprobado en EE. UU., la UE, Japón y otros países para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado y ciertos tipos de carcinoma de endometrio avanzado. Lenvatinib se comercializa como KISPLYX para el CCR avanzado en la UE. Merck y Eisai están estudiando la combinación KEYTRUDA más LENVIMA a través del programa clínico LEAP (LEnvatinib y Pembrolizumab) en varios tipos de tumores, incluidos, entre otros, carcinoma de endometrio, carcinoma hepatocelular, CCR, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico y cáncer de esófago en múltiples ensayos clínicos.

Los resultados de los ensayos LEAP-006 y LEAP-008 no afectan las indicaciones aprobadas actualmente para la combinación KEYTRUDA más LENVIMA u otros ensayos en curso del programa clínico LEAP.

Acerca de LEAP-006

LEAP-006 es un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo (ClinicalTrials.gov, NCT03829319) que evalúa KEYTRUDA más LENVIMA con pemetrexed y quimioterapia que contiene platino versus KEYTRUDA más placebo con pemetrexed y quimioterapia que contiene platino para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos. pacientes con NSCLC metastásico no escamoso que tienen confirmación de que las terapias dirigidas por EGFR, ALK o ROS1 no están indicadas. Los criterios de valoración principales duales son la SLP, según la evaluación de una revisión central independiente ciega (BICR) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RESIST v1.1) modificado para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano. y sistema operativo. Los criterios de valoración secundarios incluyen ORR y duración de la respuesta (DOR), según la evaluación de BICR según RECIST v1.1, calidad de vida y seguridad. Se estima que en el estudio participaron 748 pacientes que fueron aleatorizados 1:1 para recibir:

Todos los fármacos del estudio se continuaron hasta los criterios de interrupción especificados en el protocolo. KEYTRUDA se administró durante hasta 35 ciclos (aproximadamente dos años). Después de completar dos años de terapia combinada, es posible que LENVIMA se haya administrado como agente único hasta que se cumplieran los criterios de interrupción especificados en el protocolo. Se administró carboplatino o cisplatino hasta por cuatro ciclos. El estudio LEAP-006 se realizó en colaboración con Eli Lilly and Company, los fabricantes de Alimta® (pemetrexed).

Acerca de LEAP-008

LEAP-008 es un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (ClinicalTrials.gov, NCT03976375) que evalúa KEYTRUDA más LENVIMA versus docetaxel para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico que progresaron durante o después de una quimioterapia que contiene platino y una terapia anti-PD previa. 1/-L1 y tener confirmación de que las terapias dirigidas por EGFR, ALK o ROS1 no están indicadas. Los criterios de valoración principales duales del ensayo son la SLP, según la evaluación de BICR según RECIST v1.1 modificado para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, y la SG. Los criterios de valoración secundarios incluyen ORR y DOR según lo evaluado por BICR según RECIST v1.1, calidad de vida y seguridad. Se estima que en el estudio participaron 422 pacientes que fueron aleatorizados 4:4:1 para recibir:

KEYTRUDA se administró durante un máximo de 35 ciclos (aproximadamente dos años) o hasta que se cumplieron los criterios de interrupción especificados en el protocolo. Después de completar dos años de terapia combinada, es posible que LENVIMA se haya administrado como agente único hasta que se cumplieran los criterios de interrupción especificados en el protocolo.

Sobre el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Solo en 2020, hubo más de 2,2 millones de casos nuevos y 1,8 millones de muertes por cáncer de pulmón en todo el mundo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más común de cáncer de pulmón en los EE. UU. y representa aproximadamente el 81 % de todos los casos. En EE.UU., la tasa de supervivencia general a cinco años para los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón es del 25%, lo que supone una mejora del 21% respecto a los últimos cinco años. Las mejores tasas de supervivencia se deben, en parte, a una detección y detección más tempranas, a la reducción del tabaquismo, a los avances en los procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, así como a la introducción de nuevas terapias. La detección y el cribado tempranos siguen siendo una importante necesidad insatisfecha, ya que el 44% de los casos de cáncer de pulmón no se detectan hasta que están avanzados. Solo el 5,8% de las personas en EE. UU. que son elegibles se sometieron a pruebas de detección de cáncer de pulmón en 2021.

Acerca de la inyección de KEYTRUDA® (pembrolizumab), 100 mg

KEYTRUDA es una terapia anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1) que funciona aumentando la capacidad del sistema inmunológico del cuerpo para ayudar a detectar y combatir las células tumorales. KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, activando así los linfocitos T que pueden afectar tanto a las células tumorales como a las sanas.

Merck tiene el programa de investigación clínica en inmunooncología más grande de la industria. Actualmente hay más de 1600 ensayos que estudian KEYTRUDA en una amplia variedad de cánceres y entornos de tratamiento. El programa clínico KEYTRUDA busca comprender el papel de KEYTRUDA en los cánceres y los factores que pueden predecir la probabilidad de que un paciente se beneficie del tratamiento con KEYTRUDA, incluida la exploración de varios biomarcadores diferentes.

Indicaciones seleccionadas de KEYTRUDA® (pembrolizumab) en los EE. UU.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

KEYTRUDA, en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteínas, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC que expresa PD-L1 [puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥1 %] según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA, sin tumor genómico EGFR o ALK. aberraciones, y es:

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (TPS ≥1%) según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK deben tener progresión de la enfermedad con una terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir KEYTRUDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento adyuvante después de la resección y quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con NSCLC en estadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA.

Consulte indicaciones adicionales de KEYTRUDA seleccionadas en EE. UU. después de la Información de seguridad importante seleccionada.

Información de seguridad importante seleccionada para KEYTRUDA

Reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen al PD-1 o al PD-L1, bloqueando la vía PD-1/PD-L1, eliminando así la inhibición de la respuesta inmune, rompiendo potencialmente la tolerancia periférica y inducir reacciones adversas inmunomediadas. Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales, pueden ocurrir en cualquier sistema o tejido de órganos, pueden afectar a más de un sistema corporal simultáneamente y pueden ocurrir en cualquier momento después de iniciar el tratamiento o después de suspenderlo. Es posible que las reacciones adversas inmunomediadas importantes que se enumeran aquí no incluyan todas las posibles reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales.

Vigile estrechamente a los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunomediadas subyacentes. La identificación y el tratamiento tempranos son esenciales para garantizar el uso seguro de los tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Evalúe las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Para los pacientes con TNBC tratados con KEYTRUDA en el entorno neoadyuvante, controle el cortisol en sangre al inicio del estudio, antes de la cirugía y según esté clínicamente indicado. En casos de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, inicie un análisis adecuado para excluir etiologías alternativas, incluida la infección. Instituir tratamiento médico con prontitud, incluida la consulta con un especialista, según corresponda.

Suspender o suspender permanentemente KEYTRUDA dependiendo de la gravedad de la reacción adversa inmunomediada. En general, si KEYTRUDA requiere interrupción o discontinuación, administre terapia con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Al mejorar a Grado 1 o menos, inicie la reducción gradual de los corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. Considere la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas no se controlan con terapia con corticosteroides.

Neumonitis inmunomediada

KEYTRUDA puede causar neumonitis inmunomediada. La incidencia es mayor en pacientes que han recibido radiación torácica previa. Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3,4% (94/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones mortales (0,1%), Grado 4 (0,3%), Grado 3 (0,9%) y Grado 2 (1,3%). Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 67% (63/94) de los pacientes. La neumonitis provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en el 1,3 % (36) y la suspensión en el 0,9 % (26) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 23% tuvo recurrencia. La neumonitis se resolvió en el 59% de los 94 pacientes.

Se produjo neumonitis en el 8 % (31/389) de los pacientes adultos con LHc que recibieron KEYTRUDA como agente único, incluidos los grados 3-4 en el 2,3 % de los pacientes. Los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 10 días (rango: 2 días a 53 meses). Las tasas de neumonitis fueron similares en pacientes con y sin radiación torácica previa. La neumonitis provocó la interrupción de KEYTRUDA en el 5,4% (21) de los pacientes. De los pacientes que desarrollaron neumonitis, el 42 % interrumpió KEYTRUDA, el 68 % suspendió KEYTRUDA y el 77 % tuvo resolución.

Se produjo neumonitis en el 7% (41/580) de los pacientes adultos con NSCLC resecado que recibieron KEYTRUDA como agente único para el tratamiento adyuvante del NSCLC, incluyendo fatal (0,2%), Grado 4 (0,3%) y Grado 3 (1%). Reacciones adversas. Los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 10 días (rango: 1 día a 2,3 meses). La neumonitis provocó la interrupción de KEYTRUDA en 26 (4,5%) de los pacientes. De los pacientes que desarrollaron neumonitis, el 54 % interrumpió KEYTRUDA, el 63 % suspendió KEYTRUDA y el 71 % tuvo resolución.

Colitis inmunomediada

KEYTRUDA puede causar colitis inmunomediada, que puede presentarse con diarrea. Se ha informado infección/reactivación de citomegalovirus en pacientes con colitis inmunomediada refractaria a corticosteroides. En casos de colitis refractaria a corticosteroides, considere repetir el estudio infeccioso para excluir etiologías alternativas. Se produjo colitis inmunomediada en el 1,7% (48/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (1,1%) y Grado 2 (0,4%). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 69% (33/48); Se requirió tratamiento inmunosupresor adicional en el 4,2% de los pacientes. La colitis provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en el 0,5 % (15) y la suspensión en el 0,5 % (13) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 23% tuvo recurrencia. La colitis se resolvió en el 85% de los 48 pacientes.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada

KEYTRUDA como agente único

KEYTRUDA puede causar hepatitis inmunomediada. Se produjo hepatitis inmunomediada en el 0,7% (19/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,4%) y Grado 2 (0,1%). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 68% (13/19) de los pacientes; Se requirió terapia inmunosupresora adicional en el 11% de los pacientes. La hepatitis provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en el 0,2 % (6) y la suspensión en el 0,3 % (9) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia. La hepatitis se resolvió en el 79% de los 19 pacientes.

KEYTRUDA con axitinib

KEYTRUDA en combinación con axitinib puede causar toxicidad hepática. Controle las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Considere la posibilidad de realizar un seguimiento con mayor frecuencia en comparación con cuando los medicamentos se administran como agentes únicos. En caso de enzimas hepáticas elevadas, interrumpa KEYTRUDA y axitinib, y considere administrar corticosteroides según sea necesario. Con la combinación de KEYTRUDA y axitinib, se observaron aumentos de alanina aminotransferasa (ALT) (20%) y de aspartato aminotransferasa (AST) (13%) de grado 3 y 4 con mayor frecuencia en comparación con KEYTRUDA solo. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. En pacientes con ALT ≥3 veces el límite superior normal (LSN) (grados 2 a 4, n = 116), la ALT se resolvió a grados 0 a 1 en el 94 %. Entre los 92 pacientes que fueron reexpuestos a KEYTRUDA (n=3) o axitinib (n=34) administrados como agente único o con ambos (n=55), se observó recurrencia de ALT ≥3 veces el LSN en 1 paciente que recibió KEYTRUDA. , 16 pacientes recibieron axitinib y 24 pacientes recibieron ambos. Todos los pacientes con una recurrencia de ALT ≥3 LSN se recuperaron posteriormente del evento.

Endocrinopatías inmunomediadas

Insuficiencia suprarrenal

KEYTRUDA puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. Para Grado 2 o superior, inicie el tratamiento sintomático, incluido el reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspenda KEYTRUDA dependiendo de la gravedad. Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 0,8% (22/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) y Grado 2 (0,3%). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 77% (17/22) de los pacientes; de estos, la mayoría permaneció con corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en <0,1% (1) y la suspensión en el 0,3% (8) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

hipofisitis

KEYTRUDA puede causar hipofisitis mediada por el sistema inmunológico. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Inicie el reemplazo hormonal según lo indicado. Retener o suspender permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjo hipofisitis en el 0,6% (17/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,3%) y Grado 2 (0,2%). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 94% (16/17) de los pacientes; de estos, la mayoría permaneció con corticosteroides sistémicos. La hipofisitis provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en el 0,1 % (4) y la suspensión en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

Trastornos de la tiroides

KEYTRUDA puede causar trastornos tiroideos mediados por el sistema inmunológico. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Iniciar el reemplazo hormonal para el hipotiroidismo o instaurar un tratamiento médico del hipertiroidismo según esté clínicamente indicado. Retener o suspender permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjo tiroiditis en el 0,6 % (16/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el Grado 2 (0,3 %). Ninguno se suspendió, pero KEYTRUDA se suspendió en <0,1 % (1) de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 3,4 % (96/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el grado 3 (0,1 %) y el grado 2 (0,8 %). Condujo a la interrupción permanente de KEYTRUDA en <0,1% (2) y a la suspensión en el 0,3% (7) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas. Se produjo hipotiroidismo en el 8 % (237/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el grado 3 (0,1 %) y el grado 2 (6,2 %). Condujo a la interrupción permanente de KEYTRUDA en <0,1% (1) y a la suspensión en el 0,5% (14) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo requirieron reemplazo de hormona tiroidea a largo plazo. La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeoraba fue mayor en 1185 pacientes con HNSCC, y ocurrió en el 16% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único o en combinación con platino y FU, incluido el hipotiroidismo de Grado 3 (0,3%). La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeoraba fue mayor en 389 pacientes adultos con LHc (17%) que recibieron KEYTRUDA como agente único, incluido el hipotiroidismo de Grado 1 (6,2%) y Grado 2 (10,8%). La incidencia de hipertiroidismo nuevo o que empeoraba fue mayor en 580 pacientes con NSCLC resecado, y ocurrió en el 11% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único como tratamiento adyuvante, incluido el hipertiroidismo de Grado 3 (0,2%). La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeoraba fue mayor en 580 pacientes con NSCLC resecado, y ocurrió en el 22 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único como tratamiento adyuvante (KEYNOTE-091), incluido el hipotiroidismo de Grado 3 (0,3 %).

Diabetes Mellitus (DM) Tipo 1, Que Puede Presentarse Con Cetoacidosis Diabética

Vigile a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Suspenda KEYTRUDA dependiendo de la gravedad. La DM tipo 1 se produjo en el 0,2 % (6/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. Condujo a la interrupción permanente en <0,1% (1) y a la suspensión de KEYTRUDA en <0,1% (1) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

Nefritis inmunomediada con disfunción renal

KEYTRUDA puede causar nefritis inmunomediada. Se produjo nefritis inmunomediada en el 0,3% (9/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1%), Grado 3 (0,1%) y Grado 2 (0,1%). Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 89% (8/9) de los pacientes. La nefritis provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA en el 0,1 % (3) y la suspensión en el 0,1 % (3) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia. La nefritis se resolvió en el 56% de los 9 pacientes.

Reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas

KEYTRUDA puede causar erupción o dermatitis mediada por el sistema inmunológico. Con los tratamientos anti-PD-1/PD-L1 se ha producido dermatitis exfoliativa, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos y necrólisis epidérmica tóxica. Los emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas de leves a moderadas. Retener o suspender permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjeron reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas en el 1,4 % (38/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 3 (1 %) y Grado 2 (0,1 %). Se necesitaron corticosteroides sistémicos en el 40% (15/38) de los pacientes. Estas reacciones llevaron a la interrupción permanente en el 0,1 % (2) y a la suspensión de KEYTRUDA en el 0,6 % (16) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron suspendidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 6% tuvo recurrencia. Las reacciones se resolvieron en el 79% de los 38 pacientes.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una incidencia de <1% (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron KEYTRUDA o se informaron con el uso de otros tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o mortales por algunas de estas reacciones adversas. Cardíaco/Vascular: Miocarditis, pericarditis, vasculitis; Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune; Ocular: Pueden producirse uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden estar asociados con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir varios grados de discapacidad visual, incluida la ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considere un síndrome similar a Vogt-Koyanagi-Harada, ya que puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión; Gastrointestinal: pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis, duodenitis; Tejido musculoesquelético y conectivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis (y secuelas asociadas, incluida insuficiencia renal), artritis (1,5%), polimialgia reumática; Endocrino: hipoparatiroidismo; Hematológico/Inmune: Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órgano sólido.

Reacciones relacionadas con la infusión

KEYTRUDA puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o potencialmente mortales, incluidas hipersensibilidad y anafilaxia, que se han informado en el 0,2 % de 2799 pacientes que recibieron KEYTRUDA. Vigile los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión. Interrumpa o reduzca la velocidad de infusión en caso de reacciones de Grado 1 o 2. Para reacciones de Grado 3 o 4, detenga la infusión y suspenda permanentemente KEYTRUDA.

Complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH)

Pueden ocurrir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben TCMH alogénico antes o después de los tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto contra huésped (EICH) hiperaguda, EICH aguda y crónica, enfermedad venooclusiva hepática después de un acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el tratamiento anti-PD-1/PD-L1 y el TCMH alogénico. Siga de cerca a los pacientes para detectar evidencia de estas complicaciones e intervenga con prontitud. Considere el beneficio versus los riesgos de usar tratamientos anti-PD-1/PD-L1 antes o después de un TCMH alogénico.

Mayor mortalidad en pacientes con mieloma múltiple

En ensayos en pacientes con mieloma múltiple, la adición de KEYTRUDA a un análogo de talidomida más dexametasona resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de estos pacientes con un tratamiento anti-PD-1/PD-L1 en esta combinación fuera de ensayos controlados.

Toxicidad embriofetal

Según su mecanismo de acción, KEYTRUDA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Informe a las mujeres sobre este riesgo potencial. En mujeres en edad fértil, verifique el estado de embarazo antes de iniciar KEYTRUDA y aconséjeles que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis.

Reacciones adversas

En KEYNOTE-006, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 9 % de 555 pacientes con melanoma avanzado; Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente en más de un paciente fueron colitis (1,4%), hepatitis autoinmune (0,7%), reacción alérgica (0,4%), polineuropatía (0,4%) e insuficiencia cardíaca (0,4%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con KEYTRUDA fueron fatiga (28%), diarrea (26%), erupción cutánea (24%) y náuseas (21%).

En KEYNOTE-054, cuando KEYTRUDA se administró como agente único a pacientes con melanoma en estadio III, KEYTRUDA se suspendió permanentemente debido a reacciones adversas en el 14 % de 509 pacientes; las más comunes (≥1%) fueron neumonitis (1,4%), colitis (1,2%) y diarrea (1%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 25% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. La reacción adversa más común (≥20%) con KEYTRUDA fue diarrea (28%). En KEYNOTE-716, cuando KEYTRUDA se administró como agente único a pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC fueron similares a las que ocurrieron en 1011 pacientes con melanoma en estadio III de KEYNOTE-054.

En KEYNOTE-189, cuando se administró KEYTRUDA con pemetrexed y quimioterapia con platino en NSCLC no escamoso metastásico, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 20 % de 405 pacientes. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente de KEYTRUDA fueron neumonitis (3%) y lesión renal aguda (2%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con KEYTRUDA fueron náuseas (56%), fatiga (56%), estreñimiento (35%), diarrea (31%), disminución del apetito (28%), erupción cutánea (25%), vómitos (24%), tos (21%), disnea (21%) y pirexia (20%).

En KEYNOTE-407, cuando KEYTRUDA se administró con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteínas en NSCLC escamoso metastásico, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 15 % de 101 pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2% de los pacientes fueron neutropenia febril, neumonía e infección del tracto urinario. Las reacciones adversas observadas en KEYNOTE-407 fueron similares a las observadas en KEYNOTE-189, con la excepción de que se observaron mayores incidencias de alopecia (47% frente a 36%) y neuropatía periférica (31% frente a 25%) en el grupo de KEYTRUDA y quimioterapia en comparación. al grupo de placebo y quimioterapia en KEYNOTE-407.

En KEYNOTE-042, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 19 % de 636 pacientes con NSCLC avanzado; las más frecuentes fueron neumonitis (3%), muerte por causa desconocida (1,6%) y neumonía (1,4%). Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2% de los pacientes fueron neumonía (7%), neumonitis (3,9%), embolia pulmonar (2,4%) y derrame pleural (2,2%). La reacción adversa más común (≥20%) fue fatiga (25%).

En KEYNOTE-010, se suspendió la monoterapia con KEYTRUDA debido a reacciones adversas en el 8 % de 682 pacientes con NSCLC metastásico; la más frecuente fue la neumonitis (1,8%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron disminución del apetito (25%), fatiga (25%), disnea (23%) y náuseas (20%).

Las reacciones adversas observadas en KEYNOTE-091 fueron generalmente similares a las que ocurrieron en otros pacientes con NSCLC que recibieron KEYTRUDA como agente único, con la excepción de hipotiroidismo (22%), hipertiroidismo (11%) y neumonitis (7%). Se produjeron dos reacciones adversas fatales de miocarditis.

En KEYNOTE-048, se suspendió la monoterapia con KEYTRUDA debido a eventos adversos en el 12 % de 300 pacientes con HNSCC; Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción permanente fueron sepsis (1,7%) y neumonía (1,3%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga (33%), estreñimiento (20%) y sarpullido (20%).

En KEYNOTE-048, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con platino (cisplatino o carboplatino) y quimioterapia FU, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 16 % de 276 pacientes con HNSCC. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente de KEYTRUDA fueron neumonía (2,5%), neumonitis (1,8%) y shock séptico (1,4%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron náuseas (51%), fatiga (49%), estreñimiento (37%), vómitos (32%), inflamación de las mucosas (31%), diarrea (29%), disminución del apetito. (29%), estomatitis (26%) y tos (22%).

En KEYNOTE-012, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 17 % de 192 pacientes con HNSCC. Se produjeron reacciones adversas graves en el 45% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2% de los pacientes fueron neumonía, disnea, estado de confusión, vómitos, derrame pleural e insuficiencia respiratoria. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, disminución del apetito y disnea. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con HNSCC fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia, con la excepción de una mayor incidencia de edema facial e hipotiroidismo nuevo o que empeora.

En KEYNOTE-204, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 14 % de 148 pacientes con cHL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 30 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; esos ≥1% fueron neumonitis, neumonía, pirexia, miocarditis, lesión renal aguda, neutropenia febril y sepsis. Tres pacientes murieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad: 2 por complicaciones después de un TCMH alogénico y 1 por causa desconocida. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron infección del tracto respiratorio superior (41%), dolor musculoesquelético (32%), diarrea (22%) y pirexia, fatiga, erupción cutánea y tos (20% cada una).

En KEYNOTE-087, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 5 % de 210 pacientes con cHL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 16% de los pacientes; esos ≥1% fueron neumonía, neumonitis, pirexia, disnea, EICH y herpes zoster. Dos pacientes murieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad: 1 por EICH después de un TCMH alogénico posterior y 1 por shock séptico. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga (26%), pirexia (24%), tos (24%), dolor musculoesquelético (21%), diarrea (20%) y erupción cutánea (20%).

En KEYNOTE-170, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8 % de 53 pacientes con PMBCL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 26% de los pacientes e incluyeron arritmia (4%), taponamiento cardíaco (2%), infarto de miocardio (2%), derrame pericárdico (2%) y pericarditis (2%). Seis (11%) pacientes murieron dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron dolor musculoesquelético (30%), infección del tracto respiratorio superior y pirexia (28% cada una), tos (26%), fatiga (23%) y disnea (21%).

En KEYNOTE-869, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotin a pacientes con CU localmente avanzada o mUC y que no son elegibles para quimioterapia basada en cisplatino (n = 121), se produjeron reacciones adversas fatales en el 5% de los pacientes, incluida sepsis ( 1,6%), dermatitis ampollosa (0,8%), miastenia gravis (0,8%) y neumonitis (0,8%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotin; las reacciones adversas graves en ≥2% de los pacientes fueron lesión renal aguda (7%), infección del tracto urinario (7%), urosepsis (5%), hematuria (3,3%), neumonía (3,3%), neumonitis (3,3%). , sepsis (3,3%), anemia (2,5%), diarrea (2,5%), hipotensión (2,5%), miastenia gravis (2,5%), miositis (2,5%) y retención urinaria (2,5%). La interrupción permanente de KEYTRUDA se produjo en el 32% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥2%) que resultaron en la interrupción permanente de KEYTRUDA fueron neumonitis (5%), neuropatía periférica (5%), erupción cutánea (3,3%) y miastenia gravis (2,5%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) que ocurrieron en pacientes tratados con KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotin fueron erupción (71%), neuropatía periférica (65%), fatiga (60%), alopecia (52%), pérdida de peso ( 48%), diarrea (45%), prurito (40%), disminución del apetito (38%), náuseas (36%), disgeusia (35%), infección del tracto urinario (30%), estreñimiento (27%), periférico. edema (26%), ojo seco (25%), mareos (23%), artralgia (23%) y piel seca (21%).

En KEYNOTE-052, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 11 % de 370 pacientes con CU localmente avanzada o mUC. Se produjeron reacciones adversas graves en el 42% de los pacientes; esos ≥2% fueron infección del tracto urinario, hematuria, lesión renal aguda, neumonía y urosepsis. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga (38%), dolor musculoesquelético (24%), disminución del apetito (22%), estreñimiento (21%), erupción cutánea (21%) y diarrea (20%).

En KEYNOTE-045, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8 % de 266 pacientes con CU localmente avanzada o mUC. La reacción adversa más común que provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA fue neumonitis (1,9%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA; esos ≥2% fueron infección del tracto urinario, neumonía, anemia y neumonitis. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en pacientes que recibieron KEYTRUDA fueron fatiga (38%), dolor musculoesquelético (32%), prurito (23%), disminución del apetito (21%), náuseas (21%) y erupción cutánea. (20%).

En KEYNOTE-057, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 11 % de 148 pacientes con NMIBC de alto riesgo. La reacción adversa más común que provocó la interrupción permanente de KEYTRUDA fue neumonitis (1,4%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 28% de los pacientes; aquellos ≥2% fueron neumonía (3%), isquemia cardíaca (2%), colitis (2%), embolia pulmonar (2%), sepsis (2%) e infección del tracto urinario (2%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga (29%), diarrea (24%) y sarpullido (24%).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con MSI-H o dMMR CRC fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-158 y KEYNOTE-164, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer MSI-H o dMMR fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA como agente único.

En KEYNOTE-811, cuando KEYTRUDA se administró en combinación con trastuzumab, quimioterapia que contenía fluoropirimidina y platino, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 6 % de 217 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UEG localmente avanzado irresecable o metastásico HER2+. La reacción adversa más común que provocó la interrupción permanente fue neumonitis (1,4%). En el grupo de KEYTRUDA versus placebo, hubo una diferencia de ≥5 % de incidencia entre los pacientes tratados con KEYTRUDA versus el tratamiento estándar para la diarrea (53 % versus 44 %) y náuseas (49 % versus 44 %).

Las reacciones adversas más comunes (notificadas en ≥20%) en pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron fatiga/astenia, náuseas, estreñimiento, diarrea, disminución del apetito, erupción cutánea, vómitos, tos, disnea, pirexia, alopecia, neuropatía periférica, irritación de las mucosas. inflamación, estomatitis, dolor de cabeza, pérdida de peso, dolor abdominal, artralgia, mialgia e insomnio.

En KEYNOTE-590, cuando se administró KEYTRUDA con cisplatino y fluorouracilo a pacientes con carcinoma de esófago o GEJ (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la UEG) metastásico o localmente avanzado que no eran candidatos para resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva, se suspendió KEYTRUDA. debido a reacciones adversas en el 15% de 370 pacientes. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente de KEYTRUDA (≥1%) fueron neumonitis (1,6%), lesión renal aguda (1,1%) y neumonía (1,1%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron náuseas (67%), fatiga (57%), disminución del apetito (44%), estreñimiento (40%), diarrea (36%), vómitos ( 34%), estomatitis (27%) y pérdida de peso (24%).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer de esófago que recibieron KEYTRUDA como monoterapia fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-826, cuando KEYTRUDA se administró en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab (n=307), a pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico de primera línea, independientemente del tumor PD-L1 expresión que no habían sido tratados con quimioterapia, excepto cuando se usó simultáneamente como agente radiosensibilizante, se produjeron reacciones adversas fatales en el 4,6% de los pacientes, incluidos 3 casos de hemorragia, 2 casos cada uno de sepsis y debido a causas desconocidas, y 1 caso cada uno. de infarto agudo de miocardio, encefalitis autoinmune, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, fractura de fémur con embolia pulmonar perioperatoria, perforación intestinal e infección pélvica. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab; aquellos ≥3% fueron neutropenia febril (6,8%), infección del tracto urinario (5,2%), anemia (4,6%) y lesión renal aguda y sepsis (3,3% cada una).

KEYTRUDA se suspendió en el 15% de los pacientes debido a reacciones adversas. La reacción adversa más común que resultó en la interrupción permanente (≥1%) fue colitis (1%).

Para los pacientes tratados con KEYTRUDA, quimioterapia y bevacizumab (n=196), las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron neuropatía periférica (62%), alopecia (58%), anemia (55%), fatiga/astenia ( 53%), náuseas y neutropenia (41% cada uno), diarrea (39%), hipertensión y trombocitopenia (35% cada uno), estreñimiento y artralgia (31% cada uno), vómitos (30%), infección del tracto urinario (27%) , erupción (26%), leucopenia (24%), hipotiroidismo (22%) y disminución del apetito (21%).

Para los pacientes tratados con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron neuropatía periférica (58%), alopecia (56%), fatiga (47%), náuseas (40%), diarrea (36%), estreñimiento (28%), artralgia (27%), vómitos (26%), hipertensión e infección del tracto urinario (24% cada uno) y erupción cutánea (22%).

En KEYNOTE-158, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8% de 98 pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente tratado previamente. Se produjeron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; las más frecuentes incluyeron anemia (7%), fístula, hemorragia e infecciones [excepto infecciones del tracto urinario] (4,1% cada una). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga (43%), dolor musculoesquelético (27%), diarrea (23%), dolor y dolor abdominal (22% cada uno) y disminución del apetito (21%).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con CHC fueron generalmente similares a las de pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia, con la excepción de una mayor incidencia de ascitis (8 % Grados 3-4) y hepatitis inmunomediada (2,9 %). . Las anomalías de laboratorio (grados 3 y 4) que ocurrieron con mayor incidencia fueron elevación de AST (20%), ALT (9%) e hiperbilirrubinemia (10%).

Entre los 50 pacientes con CCM inscritos en el estudio KEYNOTE-017, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con CCM fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia. Las anomalías de laboratorio (grados 3 y 4) que ocurrieron con mayor incidencia fueron AST elevada (11%) e hiperglucemia (19%).

En KEYNOTE-426, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con axitinib, se produjeron reacciones adversas mortales en el 3,3 % de 429 pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 40% de los pacientes, las más frecuentes (≥1%) fueron hepatotoxicidad (7%), diarrea (4,2%), lesión renal aguda (2,3%), deshidratación (1%) y neumonitis (1%). ). La interrupción permanente debido a una reacción adversa se produjo en el 31% de los pacientes; KEYTRUDA solo (13%), axitinib solo (13%) y la combinación (8%); los más comunes fueron hepatotoxicidad (13%), diarrea/colitis (1,9%), lesión renal aguda (1,6%) y accidente cerebrovascular (1,2%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron diarrea (56%), fatiga/astenia (52%), hipertensión (48%), hepatotoxicidad (39%), hipotiroidismo (35%), disminución del apetito (30%), eritrodisestesia palmar-plantar (28%), náuseas (28%), estomatitis/inflamación de las mucosas (27%), disfonía (25%), erupción cutánea (25%), tos (21%) y estreñimiento (21%).

En KEYNOTE-581, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con LENVIMA a pacientes con carcinoma renal avanzado (n=352), se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,3 % de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 51% de los pacientes; los más comunes (≥2%) fueron eventos hemorrágicos (5%), diarrea (4%), hipertensión, infarto de miocardio, neumonitis y vómitos (3% cada uno), lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, disnea y neumonía (2 % cada).

La interrupción permanente de KEYTRUDA, LENVIMA o ambos debido a una reacción adversa ocurrió en el 37% de los pacientes; 29% solo KEYTRUDA, 26% solo LENVIMA y 13% ambos. Las reacciones adversas más comunes (≥2%) que resultaron en la interrupción permanente de KEYTRUDA, LENVIMA o la combinación fueron neumonitis, infarto de miocardio, hepatotoxicidad, lesión renal aguda, erupción cutánea (3% cada una) y diarrea (2%).

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas con KEYTRUDA en combinación con LENVIMA fueron fatiga (63%), diarrea (62%), trastornos musculoesqueléticos (58%), hipotiroidismo (57%), hipertensión (56%), estomatitis. (43%), disminución del apetito (41%), erupción cutánea (37%), náuseas (36%), pérdida de peso, disfonía y proteinuria (30% cada una), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (29%), dolor abdominal y hemorrágico. (27% cada uno), vómitos (26%), estreñimiento y hepatotoxicidad (25% cada uno), dolor de cabeza (23%) y lesión renal aguda (21%).

En KEYNOTE-564, cuando KEYTRUDA se administró como agente único para el tratamiento adyuvante del carcinoma de células renales, se produjeron reacciones adversas graves en el 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; las reacciones adversas graves (≥1%) fueron lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, neumonía, colitis y cetoacidosis diabética (1% cada una). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 0,2%, incluido 1 caso de neumonía. La interrupción de KEYTRUDA debido a reacciones adversas ocurrió en el 21% de 488 pacientes; los más comunes (≥1%) fueron aumento de ALT (1,6%), colitis (1%) e insuficiencia suprarrenal (1%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron dolor musculoesquelético (41%), fatiga (40%), erupción cutánea (30%), diarrea (27%), prurito (23%) e hipotiroidismo (21%).

En KEYNOTE-775, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con LENVIMA a pacientes con carcinoma de endometrio avanzado que era pMMR o no MSI-H (n = 342), se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,7 % de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50% de estos pacientes; las más comunes (≥3%) fueron la hipertensión (4,4%) y las infecciones del tracto urinario (3,2%).

La interrupción de KEYTRUDA debido a una reacción adversa ocurrió en el 15% de estos pacientes. La reacción adversa más común que llevó a la interrupción de KEYTRUDA (≥1%) fue el aumento de ALT (1,2%).

Las reacciones adversas más comunes de KEYTRUDA en combinación con LENVIMA (notificadas en ≥20% de los pacientes) fueron hipotiroidismo e hipertensión (67% cada uno), fatiga (58%), diarrea (55%), trastornos musculoesqueléticos (53%), náuseas ( 49%), disminución del apetito (44%), vómitos (37%), estomatitis (35%), dolor abdominal y pérdida de peso (34% cada uno), infecciones del tracto urinario (31%), proteinuria (29%), estreñimiento ( 27%), dolor de cabeza (26%), eventos hemorrágicos (25%), eritrodisestesia palmar-plantar (23%), disfonía (22%) y erupción cutánea (20%).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con carcinoma endometrial MSI-H o dMMR que recibieron KEYTRUDA como agente único fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como agente único.

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer TMB-H fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA como agente único.

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cSCC recurrente o metastásico o cSCC localmente avanzado fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-522, cuando KEYTRUDA se administró con quimioterapia neoadyuvante (carboplatino y paclitaxel seguidos de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida) seguida de cirugía y tratamiento adyuvante continuo con KEYTRUDA como agente único (n=778) a pacientes con diagnóstico reciente, no tratados previamente , TNBC en etapa temprana de alto riesgo, se produjeron reacciones adversas fatales en el 0,9% de los pacientes, incluyendo 1 de cada uno de crisis suprarrenal, encefalitis autoinmune, hepatitis, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar y sepsis en asociación con síndrome de disfunción orgánica múltiple e infarto de miocardio. . Se produjeron reacciones adversas graves en el 44 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; aquellos ≥2% fueron neutropenia febril (15%), pirexia (3,7%), anemia (2,6%) y neutropenia (2,2%). KEYTRUDA se suspendió en el 20% de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones más comunes (≥1%) que resultaron en la interrupción permanente fueron aumento de ALT (2,7%), aumento de AST (1,5%) y erupción cutánea (1%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en pacientes que recibieron KEYTRUDA fueron fatiga (70%), náuseas (67%), alopecia (61%), erupción cutánea (52%), estreñimiento (42%), diarrea y neuropatía periférica ( 41% cada uno), estomatitis (34%), vómitos (31%), dolor de cabeza (30%), artralgia (29%), pirexia (28%), tos (26%), dolor abdominal (24%), disminución del apetito. (23%), insomnio (21%) y mialgia (20%).

En KEYNOTE-355, cuando se administraron KEYTRUDA y quimioterapia (paclitaxel, paclitaxel unido a proteínas o gemcitabina y carboplatino) a pacientes con TNBC metastásico o irresecable localmente recurrente que no habían sido tratados previamente con quimioterapia en el entorno metastásico (n = 596) , se produjeron reacciones adversas mortales en el 2,5% de los pacientes, incluido paro cardiorrespiratorio (0,7%) y shock séptico (0,3%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 30 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia; las reacciones graves en ≥2% fueron neumonía (2,9%), anemia (2,2%) y trombocitopenia (2%). KEYTRUDA se suspendió en el 11% de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones más comunes que resultaron en la interrupción permanente (≥1%) fueron aumento de ALT (2,2%), aumento de AST (1,5%) y neumonitis (1,2%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron fatiga (48%), náuseas (44%), alopecia (34%), diarrea y estreñimiento (28% cada uno), vómitos y sarpullido ( 26% cada uno), tos (23%), disminución del apetito (21%) y dolor de cabeza (20%).

Lactancia

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en niños amamantados, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento y durante 4 meses después de la dosis final.

Uso pediátrico

En KEYNOTE-051, a 173 pacientes pediátricos (65 pacientes pediátricos de 6 meses a menos de 12 años y 108 pacientes pediátricos de 12 a 17 años) se les administró KEYTRUDA 2 mg/kg cada 3 semanas. La duración media de la exposición fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 25 meses).

Las reacciones adversas que ocurrieron con una tasa ≥10% mayor en pacientes pediátricos en comparación con adultos fueron pirexia (33%), leucopenia (31%), vómitos (29%), neutropenia (28%), dolor de cabeza (25%), dolor abdominal dolor (23%), trombocitopenia (22%), anemia (17%), disminución del recuento de linfocitos (13%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (11%).

Indicaciones adicionales de KEYTRUDA seleccionadas en EE. UU.

Melanoma

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos y pediátricos (a partir de 12 años) con melanoma en estadio IIB, IIC o III después de una resección completa.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

KEYTRUDA, en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) metastásico o irresecable y recurrente.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC metastásico o recurrente irresecable cuyos tumores expresan PD-L1 [puntuación positiva combinada (CPS) ≥1] según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con HNSCC recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia que contiene platino.

Linfoma de Hodgkin clásico

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) en recaída o refractario.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos con LHc refractario o LHc que ha recaído después de 2 o más líneas de tratamiento.

Linfoma primario mediastínico de células B grandes

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) refractario, o que han recaído después de 2 o más líneas de tratamiento previas.

KEYTRUDA no se recomienda para el tratamiento de pacientes con PMBCL que requieren terapia citorreductora urgente.

Carcinoma urotelial

KEYTRUDA, en combinación con enfortumab vedotin, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial (CUm) localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para quimioterapia que contenga cisplatino.

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial (CUm) localmente avanzado o metastásico:

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC, por sus siglas en inglés) que no responde al bacilo de Calmette-Guerin y que no responde al bacilo de Calmette-Guérin y que no son elegibles para recibir tratamiento o tienen tumores papilares. decidió no someterse a una cistectomía.

Cáncer con inestabilidad de microsatélites alta o deficiencia en la reparación de desajustes

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR), según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.

Cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites elevada o deficiencia en la reparación de desajustes

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) MSI-H o dMMR irresecable o metastásico según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA.

Cáncer gástrico

KEYTRUDA, en combinación con trastuzumab, quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) HER2 positivo, metastásico o irresecable localmente avanzado.

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Cáncer de esófago

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de esófago o de unión gastroesofágica (UEG) localmente avanzado o metastásico (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la UEG) que no es susceptible de resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva:

Cáncer de cuello uterino

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia, con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1) según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1) según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA.

Carcinoma hepatocelular

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Carcinoma de células de Merkel

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con carcinoma de células de Merkel (CCM) localmente avanzado o metastásico recurrente. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Carcinoma de células renales

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

KEYTRUDA, en combinación con LENVIMA, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CCR avanzado.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con CCR con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia después de una nefrectomía o después de una nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Carcinoma de endometrio

KEYTRUDA, en combinación con LENVIMA, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de endometrio avanzado que tienen capacidad de reparación de errores de coincidencia (pMMR) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA o no MSI-H, que tienen progresión de la enfermedad después de una terapia sistémica previa en cualquier entorno y no son candidatos para cirugía curativa o radiación.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que es MSI-H o dMMR, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que tienen progresión de la enfermedad después de una terapia sistémica previa en cualquier entorno y no son candidatos. para cirugía curativa o radiación.

Cáncer con alta carga mutacional tumoral

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con carga mutacional tumoral alta (TMB-H) [≥10 mutaciones/megabase], según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después del tratamiento previo. y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios. No se ha establecido la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes pediátricos con cánceres del sistema nervioso central TMB-H.

Carcinoma cutáneo de células escamosas

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) recurrente o metastásico o cSCC localmente avanzado que no es curable mediante cirugía o radiación.

Cáncer de mama triple negativo

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante, y luego se continúa como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía.

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con TNBC metastásico o irresecable localmente recurrente cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥10) según lo determinado mediante una prueba aprobada por la FDA.

Consulte la Información de prescripción de KEYTRUDA (pembrolizumab) en http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf y la Guía de medicamentos de KEYTRUDA en http://www.merck.com/product /usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf.

Acerca de LENVIMA® (lenvatinib); Disponible en cápsulas de 10 mg y 4 mg.

LENVIMA, descubierto y desarrollado por Eisai, es un inhibidor de tirosina quinasa de receptores múltiples disponible por vía oral que inhibe las actividades quinasas de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). LENVIMA inhibe otras quinasas que han sido implicadas en la angiogénesis patógena, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer, además de sus funciones celulares normales, incluidos los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), FGFR1-4, el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), KIT y RET. En modelos de tumores de ratón singénicos, LENVIMA disminuyó los macrófagos asociados a tumores, aumentó las células T citotóxicas activadas y demostró una mayor actividad antitumoral en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en comparación con cualquiera de los tratamientos solos.

LENVIMA® (lenvatinib) Indicaciones en EE. UU.

Información de seguridad seleccionada para LENVIMA

Advertencias y precauciones

Hipertensión. En el CDT (cáncer diferenciado de tiroides), se produjo hipertensión en el 73% de los pacientes tratados con LENVIMA (44% grado 3-4). En el CCR (carcinoma de células renales), se produjo hipertensión en el 42% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (13% grado 3). La presión arterial sistólica ≥160 mmHg se produjo en el 29% de los pacientes, y el 21% tenía presión arterial diastólica ≥100 mmHg. En el CHC (carcinoma hepatocelular), se produjo hipertensión en el 45% de los pacientes tratados con LENVIMA (24% grado 3). No se informó hipertensión de grado 4 en HCC.

Se han informado complicaciones graves de la hipertensión mal controlada. Controlar la presión arterial antes del inicio. Controle la presión arterial después de 1 semana, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego al menos una vez al mes durante el tratamiento. Suspender y reanudar con una dosis reducida cuando la hipertensión esté controlada o suspender permanentemente según la gravedad.

Disfunción cardíaca. Con LENVIMA se puede producir una disfunción cardíaca grave y mortal. En los ensayos clínicos en 799 pacientes con CDT, CCR y CHC, se produjo disfunción cardíaca de grado 3 o superior en el 3 % de los pacientes tratados con LENVIMA. Vigile los síntomas clínicos o signos de disfunción cardíaca. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Eventos tromboembólicos arteriales. Entre los pacientes que recibieron LENVIMA o LENVIMA + everolimus, ocurrieron eventos tromboembólicos arteriales de cualquier gravedad en el 2% de los pacientes en RCC y HCC y en el 5% en DTC. Los eventos tromboembólicos arteriales de grado 3-5 oscilaron entre el 2% y el 3% en todos los ensayos clínicos.

Entre los pacientes que recibieron LENVIMA con pembrolizumab, ocurrieron eventos trombóticos arteriales de cualquier gravedad en el 5% de los pacientes en CLEAR, incluido infarto de miocardio (3,4%) y accidente cerebrovascular (2,3%).

Suspender permanentemente después de un evento trombótico arterial. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento después de un evento tromboembólico arterial y LENVIMA no se ha estudiado en pacientes que hayan tenido un evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores.

Hepatotoxicidad. En los estudios clínicos que incluyeron a 1327 pacientes tratados con LENVIMA con neoplasias malignas distintas del CHC, se produjeron reacciones adversas hepáticas graves en el 1,4 % de los pacientes. En el 0,5% de los pacientes se produjeron acontecimientos mortales, como insuficiencia hepática, hepatitis aguda y síndrome hepatorrenal. En el CHC, se produjo encefalopatía hepática en el 8 % de los pacientes tratados con LENVIMA (5 % de grado 3-5). Se produjo insuficiencia hepática de grado 3-5 en el 3 % de los pacientes tratados con LENVIMA; El 2% de los pacientes discontinuó LENVIMA debido a encefalopatía hepática y el 1% discontinuó debido a insuficiencia hepática.

Controle la función hepática antes del inicio, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y al menos mensualmente a partir de entonces durante el tratamiento. Vigile estrechamente a los pacientes con CHC para detectar signos de insuficiencia hepática, incluida la encefalopatía hepática. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Insuficiencia o deterioro renal. Con LENVIMA se puede producir insuficiencia o deterioro renal grave, incluso mortal. Se informó insuficiencia renal en el 14 % y el 7 % de los pacientes tratados con LENVIMA en DTC y HCC, respectivamente. Se produjo insuficiencia o deterioro renal de grado 3-5 en el 3% de los pacientes con CDT y en el 2% de los pacientes con CHC, incluido 1 evento fatal en cada estudio. En el CCR, se informó insuficiencia renal o insuficiencia renal en el 18% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (10% grado 3).

Iniciar el tratamiento inmediato de la diarrea o la deshidratación/hipovolemia. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente por insuficiencia o deterioro renal según la gravedad.

Proteinuria. En CDT y CHC, se informó proteinuria en el 34 % y el 26 % de los pacientes tratados con LENVIMA, respectivamente. La proteinuria de grado 3 se produjo en el 11 % y el 6 % en el CDT y el CHC, respectivamente. En el CCR, se produjo proteinuria en el 31% de los pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus (8% grado 3). Controle la proteinuria antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Si se detecta proteinuria ≥2+ en la tira reactiva de orina, obtenga una proteína en orina de 24 horas. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Diarrea. De los 737 pacientes tratados con LENVIMA en DTC y HCC, se produjo diarrea en el 49 % (6 % grado 3). En el CCR, se produjo diarrea en el 81% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (19% grado 3). La diarrea fue la causa más frecuente de interrupción/reducción de la dosis y la diarrea reapareció a pesar de la reducción de la dosis. Iniciar inmediatamente el tratamiento de la diarrea. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Formación de Fístulas y Perforación Gastrointestinal. De los 799 pacientes tratados con LENVIMA o LENVIMA + everolimus en CDT, CCR y CHC, se produjo fístula o perforación gastrointestinal en el 2%. Suspender permanentemente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal de cualquier gravedad o fístula de grado 3-4.

Prolongación del intervalo QT. En DTC, se produjo una prolongación del intervalo QT/QTc en el 9% de los pacientes tratados con LENVIMA y una prolongación del intervalo QT de >500 ms se produjo en el 2%. En el CCR, se produjeron aumentos del intervalo QTc de >60 ms en el 11 % de los pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus y el intervalo QTc >500 ms se produjeron en el 6 %. En el CHC, se produjeron aumentos del intervalo QTc de >60 ms en el 8 % de los pacientes tratados con LENVIMA y del intervalo QTc >500 ms en el 2 %.

Monitoree y corrija las anomalías electrolíticas al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Monitoree los electrocardiogramas en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de Clase Ia y III. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación según la gravedad.

Hipocalcemia. En DTC, se produjo hipocalcemia de grado 3-4 en el 9% de los pacientes tratados con LENVIMA. En el 65% de los casos, la hipocalcemia mejoró o se resolvió después de la administración de suplementos de calcio con o sin interrupción o reducción de la dosis. En el CCR, se produjo hipocalcemia de grado 3-4 en el 6% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus. En CHC, se produjo hipocalcemia de grado 3 en el 0,8% de los pacientes tratados con LENVIMA. Controle los niveles de calcio en sangre al menos mensualmente y reemplace el calcio según sea necesario durante el tratamiento. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). En los estudios clínicos de 1823 pacientes que recibieron LENVIMA como agente único, el RPLS ocurrió en el 0,3%. Confirmar el diagnóstico de RPLS con resonancia magnética. Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad y la persistencia de los síntomas neurológicos.

Eventos hemorrágicos. Con LENVIMA pueden ocurrir eventos hemorrágicos graves, incluso fatales. En los ensayos clínicos de DTC, RCC y HCC, se produjeron eventos hemorrágicos, de cualquier grado, en el 29% de los 799 pacientes tratados con LENVIMA como agente único o en combinación con everolimus. Los eventos hemorrágicos notificados con mayor frecuencia (de todos los grados y que ocurren en al menos el 5% de los pacientes) fueron epistaxis y hematuria. En el DTC, se produjo hemorragia de grado 3 a 5 en el 2 % de los pacientes tratados con LENVIMA, incluida 1 hemorragia intracraneal fatal entre 16 pacientes que recibieron LENVIMA y tenían metástasis en el SNC al inicio del estudio. En el CCR, se produjo hemorragia de grado 3-5 en el 8% de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus, incluida 1 hemorragia cerebral fatal. En CHC, se produjo hemorragia de grado 3-5 en el 5% de los pacientes tratados con LENVIMA, incluidos 7 eventos hemorrágicos fatales. Se produjeron hemorragias graves relacionadas con tumores, incluidos eventos hemorrágicos fatales, en pacientes tratados con LENVIMA en ensayos clínicos y en el entorno poscomercialización. En la vigilancia poscomercialización, se observaron hemorragias graves y mortales de la arteria carótida con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides (ATC) que en otros tumores. La seguridad y eficacia de LENVIMA en pacientes con ATC no se han demostrado en ensayos clínicos.

Considere el riesgo de hemorragia grave o mortal asociada con la invasión tumoral o la infiltración de los vasos sanguíneos principales (p. ej., arteria carótida). Suspender y reanudar con una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente según la gravedad.

Deterioro de la supresión de la hormona estimulante de la tiroides/disfunción tiroidea. LENVIMA altera la supresión tiroidea exógena. En el CDT, el 88 % de los pacientes tenían un nivel basal de hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤0,5 mU/l. En pacientes con TSH normal al inicio, se observó una elevación del nivel de TSH >0,5 mU/L después del inicio en el 57 % de los pacientes tratados con LENVIMA. En RCC y HCC, se produjo hipotiroidismo de grado 1 o 2 en el 24 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus y en el 21 % de los pacientes tratados con LENVIMA, respectivamente. En pacientes con TSH normal o baja al inicio del estudio, se observó elevación de TSH después del inicio en el 70 % de los pacientes tratados con LENVIMA en HCC y en el 60 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus en RCC.

Controle la función tiroidea antes del inicio y al menos mensualmente durante el tratamiento. Trate el hipotiroidismo según la práctica médica estándar.

Deterioro de la cicatrización de heridas. Se ha informado de problemas de cicatrización de heridas en pacientes que recibieron LENVIMA. Suspenda LENVIMA durante al menos 1 semana antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente. No se ha establecido la seguridad de reanudar LENVIMA después de la resolución de las complicaciones de la cicatrización de heridas.

Osteonecrosis de la Mandíbula (ONJ). Se ha informado ONM en pacientes que reciben LENVIMA. La exposición concomitante a otros factores de riesgo, como bifosfonatos, denosumab, enfermedades dentales o procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de ONM.

Realizar un examen bucal antes del tratamiento con LENVIMA y periódicamente durante el tratamiento con LENVIMA. Aconseje a los pacientes sobre buenas prácticas de higiene bucal y que consideren realizarse odontología preventiva antes del tratamiento con LENVIMA y durante todo el tratamiento con LENVIMA.

Evite los procedimientos dentales invasivos, si es posible, durante el tratamiento con LENVIMA, especialmente en pacientes con mayor riesgo. Suspenda LENVIMA durante al menos 1 semana antes de una cirugía dental programada o procedimientos dentales invasivos, si es posible. Para los pacientes que requieren procedimientos dentales invasivos, la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos puede reducir el riesgo de ONM.

Suspenda LENVIMA si se desarrolla ONM y reinícielo según el criterio clínico de resolución adecuada.

Toxicidad embrio-fetal. Según su mecanismo de acción y los datos de estudios de reproducción animal, LENVIMA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración oral de lenvatinib durante la organogénesis en dosis inferiores a las dosis clínicas recomendadas produjo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto y recomiende a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con LENVIMA y durante 30 días después de la última dosis.

Reacciones adversas

En DTC, las reacciones adversas más comunes (≥30%) observadas en pacientes tratados con LENVIMA fueron hipertensión (73%), fatiga (67%), diarrea (67%), artralgia/mialgia (62%), disminución del apetito (54 %), disminución de peso (51%), náuseas (47%), estomatitis (41%), dolor de cabeza (38%), vómitos (36%), proteinuria (34%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (32%), dolor abdominal (31%) y disfonía (31%). Las reacciones adversas graves más comunes (≥2%) fueron neumonía (4%), hipertensión (3%) y deshidratación (3%). Las reacciones adversas provocaron reducciones de dosis en el 68 % de los pacientes tratados con LENVIMA; 18% discontinuó LENVIMA. Las reacciones adversas más comunes (≥10%) que dieron lugar a reducciones de dosis fueron hipertensión (13%), proteinuria (11%), disminución del apetito (10%) y diarrea (10%); Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que provocaron la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (1%) y astenia (1%).

En RCC, las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + pembrolizumab fueron fatiga (63%), diarrea (62%), dolor musculoesquelético (58%), hipotiroidismo (57%), hipertensión (56 %), estomatitis (43%), disminución del apetito (41%), erupción cutánea (37%), náuseas (36%), disminución de peso (30%), disfonía (30%), proteinuria (30%), palmar-plantar. síndrome de eritrodisestesia (29%), dolor abdominal (27%), eventos hemorrágicos (27%), vómitos (26%), estreñimiento (25%), hepatotoxicidad (25%), dolor de cabeza (23%) y lesión renal aguda ( 21%). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,3% de los pacientes que recibieron LENVIMA en combinación con pembrolizumab, incluido paro cardiorrespiratorio (0,9%), sepsis (0,9%) y un caso (0,3%) de arritmia, hepatitis autoinmune, disnea, crisis hipertensiva, aumento de creatinina en sangre, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome miasténico, miocarditis, nefritis, neumonitis, rotura de aneurisma y hemorragia subaracnoidea. Se produjeron reacciones adversas graves en el 51% de los pacientes que recibieron LENVIMA y pembrolizumab. Las reacciones adversas graves en ≥2% de los pacientes fueron eventos hemorrágicos (5%), diarrea (4%), hipertensión (3%), infarto de miocardio (3%), neumonitis (3%), vómitos (3%), insuficiencia renal aguda. lesión (2%), insuficiencia suprarrenal (2%), disnea (2%) y neumonía (2%). La interrupción permanente de LENVIMA, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa ocurrió en el 37% de los pacientes; 26% solo LENVIMA, 29% solo pembrolizumab y 13% ambos fármacos. Las reacciones adversas más comunes (≥2%) que llevaron a la interrupción permanente de LENVIMA, pembrolizumab o ambos fueron neumonitis (3%), infarto de miocardio (3%), hepatotoxicidad (3%), lesión renal aguda (3%), erupción cutánea. (3%) y diarrea (2%). Se produjeron interrupciones de dosis de LENVIMA, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa en el 78% de los pacientes que recibieron LENVIMA en combinación con pembrolizumab. LENVIMA se interrumpió en el 73% de los pacientes y ambos fármacos se interrumpieron en el 39% de los pacientes. Se redujo la dosis de LENVIMA en el 69% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) que resultaron en una reducción o interrupción de la dosis de LENVIMA fueron diarrea (26%), fatiga (18%), hipertensión (17%), proteinuria (13%), disminución del apetito (12%), eritrodisestesia palmar-plantar (11%), náuseas (9%), estomatitis (9%), dolor musculoesquelético (8%), erupción (8%), aumento de lipasa (7%), dolor abdominal (6%) y vómitos. (6%), aumento de ALT (5%) y aumento de amilasa (5%).

En RCC, las reacciones adversas más comunes (≥30%) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + everolimus fueron diarrea (81%), fatiga (73%), artralgia/mialgia (55%), disminución del apetito (53%), vómitos. (48%), náuseas (45%), estomatitis (44%), hipertensión (42%), edema periférico (42%), tos (37%), dolor abdominal (37%), disnea (35%), erupción (35%), disminución de peso (34%), eventos hemorrágicos (32%) y proteinuria (31%). Las reacciones adversas graves más comunes (≥5%) fueron insuficiencia renal (11%), deshidratación (10%), anemia (6%), trombocitopenia (5%), diarrea (5%), vómitos (5%) y disnea (5%). Las reacciones adversas llevaron a reducciones o interrupciones de la dosis en el 89% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) que dieron lugar a reducciones de dosis fueron diarrea (21%), fatiga (8%), trombocitopenia (6%), vómitos (6%), náuseas (5%) y proteinuria (5%). ). La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa se produjo en el 29% de los pacientes.

En CHC, las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas en pacientes tratados con LENVIMA fueron hipertensión (45%), fatiga (44%), diarrea (39%), disminución del apetito (34%), artralgia/mialgia (31 %), disminución de peso (31%), dolor abdominal (30%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27%), proteinuria (26%), disfonía (24%), eventos hemorrágicos (23%), hipotiroidismo (21% ) y náuseas (20%). Las reacciones adversas graves más comunes (≥2%) fueron encefalopatía hepática (5%), insuficiencia hepática (3%), ascitis (3%) y disminución del apetito (2%). Las reacciones adversas llevaron a reducciones o interrupciones de la dosis en el 62% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) que dieron lugar a reducciones de dosis fueron fatiga (9%), disminución del apetito (8%), diarrea (8%), proteinuria (7%), hipertensión (6%) y palmar-plantar. síndrome de eritrodisestesia (5%). La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa se produjo en el 20% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que provocaron la interrupción de LENVIMA fueron fatiga (1%), encefalopatía hepática (2%), hiperbilirrubinemia (1%) e insuficiencia hepática (1%).

En EC, las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + pembrolizumab fueron hipotiroidismo (67%), hipertensión (67%), fatiga (58%), diarrea (55%), trastornos musculoesqueléticos (53 %), náuseas (49%), disminución del apetito (44%), vómitos (37%), estomatitis (35%), disminución de peso (34%), dolor abdominal (34%), infección del tracto urinario (31%), proteinuria (29%), estreñimiento (27%), dolor de cabeza (26%), eventos hemorrágicos (25%), eritrodisestesia palmoplantar (23%), disfonía (22%) y erupción cutánea (20%). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,7% de los tratados con LENVIMA y pembrolizumab, incluidos 2 casos de neumonía y 1 caso de lo siguiente: lesión renal aguda, infarto agudo de miocardio, colitis, disminución del apetito, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal baja, enfermedad gastrointestinal maligna. obstrucción, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome mielodisplásico, embolia pulmonar y disfunción del ventrículo derecho. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50% de los pacientes que recibieron LENVIMA y pembrolizumab. Las reacciones adversas graves con una frecuencia ≥3% fueron hipertensión (4,4%) e infección del tracto urinario (3,2%). La interrupción de LENVIMA debido a una reacción adversa se produjo en el 26% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que llevaron a la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (2%), astenia (1,8%), diarrea (1,2%), disminución del apetito (1,2%), proteinuria (1,2%) y vómitos ( 1,2%). Se produjeron reducciones de dosis de LENVIMA debido a reacciones adversas en el 67% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) que resultaron en una reducción de la dosis de LENVIMA fueron hipertensión (18%), diarrea (11%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (9%), proteinuria (7%), fatiga (7%). , disminución del apetito (6%), astenia (5%) y disminución de peso (5%). Se produjeron interrupciones de la dosis de LENVIMA debido a una reacción adversa en el 58% de estos pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥2%) que llevaron a la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (11%), diarrea (11%), proteinuria (6%), disminución del apetito (5%), vómitos (5%), aumento de la alanina aminotransferasa. (3,5%), fatiga (3,5%), náuseas (3,5%), dolor abdominal (2,9%), disminución de peso (2,6%), infección del tracto urinario (2,6%), aumento de aspartato aminotransferasa (2,3%), astenia (2,3 %) y eritrodisestesia palmar-plantar (2%).

Uso en poblaciones específicas

Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en niños amamantados, se recomienda a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis. LENVIMA puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres con potencial reproductivo.

No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60-89 ml/min) o moderada (CLcr 30-59 ml/min). Las concentraciones de LENVIMA pueden aumentar en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia renal grave (CLcr 15-29 ml/min). Reduzca la dosis en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia renal grave. No existe una dosis recomendada para pacientes con CHC e insuficiencia renal grave. LENVIMA no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal.

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con CHC e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). No existe una dosis recomendada para pacientes con CHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con CDT, CCR o CE e insuficiencia hepática leve o moderada. Las concentraciones de LENVIMA pueden aumentar en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia hepática grave. Reduzca la dosis en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia hepática grave.

Consulte la información de prescripción de LENVIMA (lenvatinib) en http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf.

Acerca de la colaboración estratégica de Merck y Eisai

En marzo de 2018, Eisai y Merck, conocida como MSD fuera de Estados Unidos y Canadá, a través de una filial, firmaron una colaboración estratégica para el codesarrollo y la cocomercialización mundial de LENVIMA. Según el acuerdo, las empresas desarrollarán, fabricarán y comercializarán conjuntamente LENVIMA, tanto en monoterapia como en combinación con la terapia anti-PD-1 KEYTRUDA de Merck.

Además de los estudios clínicos en curso que evalúan la combinación KEYTRUDA más LENVIMA en varios tipos de tumores diferentes, las compañías han iniciado conjuntamente nuevos estudios clínicos a través del programa clínico LEAP (LEnvatinib y Pembrolizumab) y están evaluando la combinación en varios tipos de tumores en múltiples ensayos clínicos.

El enfoque de Merck en el cáncer

Nuestro objetivo es traducir la ciencia innovadora en medicamentos oncológicos innovadores para ayudar a las personas con cáncer en todo el mundo. En Merck, el potencial de brindar nueva esperanza a las personas con cáncer impulsa nuestro propósito y apoyar la accesibilidad a nuestros medicamentos contra el cáncer es nuestro compromiso. Como parte de nuestro enfoque en el cáncer, Merck se compromete a explorar el potencial de la inmunooncología con uno de los programas de desarrollo más grandes de la industria en más de 30 tipos de tumores. También continuamos fortaleciendo nuestra cartera a través de adquisiciones estratégicas y estamos priorizando el desarrollo de varios candidatos prometedores en oncología con potencial para mejorar el tratamiento de cánceres avanzados. Para obtener más información sobre nuestros ensayos clínicos de oncología, visite www.merck.com/clinicaltrials.

Acerca de Merck

En Merck, conocido como MSD fuera de Estados Unidos y Canadá, estamos unidos en torno a nuestro propósito: utilizamos el poder de la ciencia de vanguardia para salvar y mejorar vidas en todo el mundo. Durante más de 130 años, hemos llevado esperanza a la humanidad mediante el desarrollo de importantes medicamentos y vacunas. Aspiramos a ser la principal empresa biofarmacéutica de investigación intensiva del mundo y hoy estamos a la vanguardia de la investigación para ofrecer soluciones de salud innovadoras que avancen en la prevención y el tratamiento de enfermedades en personas y animales. Fomentamos una fuerza laboral global diversa e inclusiva y operamos de manera responsable todos los días para permitir un futuro seguro, sostenible y saludable para todas las personas y comunidades. Para obtener más información, visite www.merck.com y conéctese con nosotros en Twitter, Facebook, Instagram, YouTube y LinkedIn.

El enfoque de Eisai en el cáncer

Eisai reconoce la "Oncología" como una de sus áreas estratégicas clave y seguirá centrándose en el descubrimiento y desarrollo de fármacos contra el cáncer dentro de dominios de descubrimiento de fármacos que incluyen "microambiente", "interrupción de la proteostasis", "linaje celular y diferenciación celular". e “inflamación, hipoxia, estrés oxidativo y senescencia celular” en el marco de la organización de desarrollo y descubrimiento de fármacos Deep Human Biology Learning (DHBL). Eisai aspira a descubrir nuevos fármacos innovadores con nuevas dianas y mecanismos de acción desde estos dominios, con el objetivo de contribuir a la cura del cáncer.

Sobre Eisai

El concepto corporativo de Eisai es "pensar primero en los pacientes y las personas en el ámbito de la vida diaria y aumentar los beneficios que brinda la atención médica". Bajo este Concepto [también conocido como nuestro Concepto de atención de la salud humana (hhc)], nuestro objetivo es lograr de manera efectiva el bien social mediante el alivio de la ansiedad por la salud y la reducción de las disparidades en la salud. Con una red global de instalaciones de I+D, sitios de fabricación y subsidiarias de marketing, nos esforzamos por crear y ofrecer productos innovadores para abordar enfermedades con grandes necesidades médicas no cubiertas, con un enfoque particular en nuestras áreas estratégicas de Neurología y Oncología.

Además, nuestro compromiso continuo con la eliminación de las enfermedades tropicales desatendidas (ETD), que es una meta (3.3) de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de las Naciones Unidas, queda demostrado por nuestro trabajo en diversas actividades junto con socios globales.

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Declaración prospectiva de Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EE. UU.

Este comunicado de prensa de Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EE. UU. (la “compañía”) incluye “declaraciones prospectivas” en el sentido de las disposiciones de puerto seguro de la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de EE. UU. de 1995. Las declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la dirección de la empresa y están sujetas a riesgos e incertidumbres importantes. No puede haber garantías con respecto a los candidatos a gasoductos de que recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o que demostrarán ser exitosos comercialmente. Si las suposiciones subyacentes resultan inexactas o se materializan riesgos o incertidumbres, los resultados reales pueden diferir materialmente de los establecidos en las declaraciones prospectivas.

Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros, las condiciones generales de la industria y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones de los tipos de interés y del tipo de cambio; el impacto del brote mundial de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19); el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación de atención médica en los Estados Unidos e internacionalmente; tendencias globales hacia la contención de los costos de atención médica; avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidas por competidores; desafíos inherentes al desarrollo de nuevos productos, incluida la obtención de aprobación regulatoria; la capacidad de la empresa para predecir con precisión las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en la fabricación; inestabilidad financiera de las economías internacionales y riesgo soberano; dependencia de la eficacia de las patentes de la empresa y otras protecciones para productos innovadores; y la exposición a litigios, incluidos litigios sobre patentes y/o acciones regulatorias.

La empresa no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna declaración prospectiva, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de otro tipo. Los factores adicionales que podrían causar que los resultados difieran materialmente de los descritos en las declaraciones prospectivas se pueden encontrar en el Informe Anual de la compañía en el Formulario 10-K para el año que finalizó el 31 de diciembre de 2022 y en otras presentaciones de la compañía ante la Comisión de Bolsa y Valores. (SEC) disponible en el sitio de Internet de la SEC (www.sec.gov).

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