Nuevas terapias con neuroesteroides para el post

Neuropsicofarmacología (2023)Citar este artículo

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Este artículo revisa nuevas terapias con neuroesteroides para la depresión posparto, centrándose en su desarrollo, datos de ensayos clínicos, prácticas actuales y direcciones futuras en este apasionante campo. Discutimos el impacto clínico de la brexanolona y varios otros neuroesteroides, particularmente en lo que se refiere al tratamiento de la depresión posparto (DPP) y los trastornos depresivos mayores fuera del período perinatal. Ha habido un interés creciente en la señalización y modulación de GABA en lo que respecta al desarrollo de circuitos alterados y estados depresivos. Este fundamento científico sirvió como fundamento para el desarrollo inicial de la brexanolona. Revisamos los ensayos clínicos que respaldan su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como el primer antidepresivo de acción rápida específico para la depresión posparto, y el posterior desarrollo de un programa clínico de brexanolona en un centro médico académico, destacando también nuevas investigaciones y datos de ese sitio. así como los desafíos con la administración de este medicamento intravenoso. Además de la hipótesis de la señalización GABA, discutimos la nueva evidencia que demuestra que la brexanolona inhibe la señalización inflamatoria posterior a la infusión, lo que sugiere que la señalización inflamatoria puede contribuir a la etiología de la depresión posparto. Finalmente, describimos direcciones nuevas y futuras en la terapéutica con neuroesteroides, incluido el desarrollo de un agente oral, zuranolona, y las formulaciones intravenosas y orales de ganaxolona. En última instancia, la esperanza es que estas nuevas terapias con neuroesteroides proporcionen un tratamiento de acción rápida para estos trastornos perjudiciales y mejoren nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes de los trastornos depresivos.

La depresión posparto (DPP) es una de las complicaciones más comunes del período perinatal y tiene una morbilidad materna significativa y consecuencias adversas para la madre, el bebé y la familia [1]. El suicidio materno es una de las mayores causas de mortalidad materna. El período perinatal es una época de importantes fluctuaciones en las hormonas reproductivas (esteroides), estrógenos y progesterona. Durante el tercer trimestre del embarazo, los niveles de estrógeno y progesterona aumentan notablemente (de 10 a 50 veces en comparación con los niveles normales fuera del embarazo) y se acompañan de una activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) y, en consecuencia, de una gran aumento de los niveles de cortisol. En el momento del parto y después de la expulsión de la placenta, los niveles de estrógeno y progesterona disminuyen rápidamente y el eje HPA debe compensar rápidamente en respuesta a estas dramáticas fluctuaciones hormonales [2, 3].

Los esteroides reproductivos también tienen un papel poderoso en la regulación de la función neuronal y se ha demostrado que tienen un impacto significativo en la fisiopatología de la depresión, particularmente en mujeres [4]. Específicamente, los esteroides reproductivos regulan las enzimas sintéticas y metabólicas de los neurotransmisores, como la dopamina, la norepinefrina, la serotonina, el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Además, los esteroides reproductivos desempeñan un papel destacado en la regulación del estrés y el eje HPA en múltiples niveles, incluido el gen hipotalámico de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y múltiples interacciones entre los receptores de estrógeno y glucocorticoides [5, 6].

El tratamiento farmacológico de referencia para la depresión posparto se ha centrado en el uso de antidepresivos indicados para el trastorno depresivo mayor fuera del período perinatal, siendo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) los más comunes. Sin embargo, los ISRS u otros antidepresivos no ofrecen una respuesta rápida al tratamiento ni son específicos para la depresión posparto. Además, muchas mujeres no tienen una respuesta adecuada al tratamiento y no logran la remisión de los síntomas [7]. En consecuencia, ha habido una gran necesidad insatisfecha de nuevas terapias para la DPP que sean específicas y aborden la fisiopatología subyacente. Además, ha habido una gran necesidad de desarrollar terapias antidepresivas que actúen rápidamente y puedan aliviar el sufrimiento asociado con un episodio depresivo lo más rápidamente posible. Esto es particularmente importante durante el período posparto, que es un momento especialmente vulnerable para la madre, el bebé y la familia. Durante el período posparto agudo, la madre (y la familia) tienen importantes responsabilidades en el cuidado del nuevo bebé, y es una ventana crítica para el apego madre-hijo. En las madres con depresión posparto, puede haber una crianza interrumpida que puede manifestarse como una menor capacidad de respuesta materna, desconexión, retraimiento o intrusión hacia el bebé [8, 9]. En consecuencia, existe una necesidad urgente de un tratamiento de acción rápida para abordar la carga de síntomas asociados con la depresión posparto.

En este artículo, revisamos la literatura hasta la fecha sobre el desarrollo de nuevos neuroesteroides en la depresión posparto, incluidos ensayos clínicos, desarrollo de programas, investigación activa y direcciones futuras en esta importante área, que tiene importantes implicaciones para la salud pública a lo largo de dos generaciones.

Hay una serie de hipótesis sobre la fisiopatología subyacente de la PPD, incluida la sensibilidad diferencial a las fluctuaciones hormonales gonadales durante el embarazo y la transición posparto, la desregulación del eje HPA, los cambios en la transmisión sináptica de GABA, los niveles alterados de factores del sistema inmunológico y la red neuronal alterada. actividad [10,11,12,13,14].

Las hormonas reproductivas femeninas desempeñan funciones importantes en la regulación de la mayoría de los neurotransmisores, es decir, serotonina, norepinefrina, dopamina, GABA y glutamato. También tienen una función importante en la regulación del eje HPA y la reactividad al estrés [15]. La hipótesis de la señalización GABAérgica en la PPD ha sido de gran interés desde hace algún tiempo. Los estudios preclínicos y clínicos en PPD han demostrado el papel potencial de la señalización GABAérgica disfuncional, y específicamente, los niveles de alopregnanolona, en el desarrollo de PPD. La alopregnanolona, el metabolito neuroactivo de la progesterona, es un potente modulador de los receptores GABAA, el principal receptor inhibidor del cerebro. La reactividad al estrés también se asocia con el deterioro de la señalización del GABA. Hay dos posibles contribuyentes al deterioro observado. En primer lugar, las alteraciones en la señalización del GABA pueden deberse a fluctuaciones en los niveles de hormonas reproductivas en quienes tienen una sensibilidad diferencial, probablemente debido a una vulnerabilidad genética subyacente. Este punto fue demostrado por primera vez por el trabajo de Maguire y Mody (2008), quienes investigaron modelos de PPD en ratones, que fueron criados para tener alteraciones genéticamente inducidas de los receptores GABAA [6]. Las hembras mostraron comportamientos normales hasta el parto, cuando se produjo un cambio y luego los ratones demostraron síntomas de estrés, depresión y no exhibieron comportamientos maternos, que se asociaron con hiperactivación en la corteza prefrontal y la amígdala [6]. La observación de que todos estos cambios de comportamiento en los ratones fueron revertidos por la administración de alopregnanolona sirvió como evidencia convincente para el desarrollo de brexanolona, una formulación patentada de alopregnanolona. El segundo factor que contribuye es que los niveles de alopregnanolona endógena caen precipitadamente en el cerebro durante el parto [16], lo que sugiere que la rápida pérdida de alopregnanolona circulante también puede contribuir al síndrome en mujeres vulnerables. La brexanolona se convirtió en el primer tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la PPD en madres humanas, que se administra por vía intravenosa durante 60 horas y ha demostrado una mejora rápida y sostenida de los síntomas de la PPD [17].

El desarrollo de la brexanolona desde el ensayo inicial abierto hasta la aprobación de la FDA se produjo a lo largo de 4 años. El protocolo inicial para un estudio de prueba de concepto de etiqueta abierta inscribió al primer paciente en enero de 2015 y el medicamento fue aprobado por la FDA en marzo de 2019 después de los ensayos clínicos positivos de fase 2 y 3. El primer paciente abierto fue reclutado de la Unidad de Internación de Psiquiatría Perinatal de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (PPIU de la UNC) para participar en el ensayo. Los criterios de inclusión y exclusión desarrollados para el ensayo abierto se mantuvieron en gran medida idénticos en todas las fases del desarrollo del ensayo clínico. Específicamente, las madres posparto eran elegibles para participar si tenían un diagnóstico formal de un episodio depresivo mayor que comenzara no antes del tercer trimestre y a más tardar 12 semanas después del parto. La gravedad de la depresión se evaluó mediante la puntuación de calificación de depresión de Hamilton de 17 ítems, siendo necesarias puntuaciones ≥20 (HAM-D; [18]) para su inclusión. Si los pacientes elegibles estaban tomando medicación antidepresiva durante más de 2 semanas en una dosis estable, se les permitió continuar con el antidepresivo durante el transcurso del período de infusión de brexanolona de 60 horas.

El programa de infusión de brexanolona se eligió para replicar los niveles de alopregnanolona del tercer trimestre (~150 nM, [19]). El protocolo se diseñó como una infusión de 60 horas, comenzando con una titulación de dosis de 12 horas el día 1 en el que se infundió brexanolona al 25 %, 50 % y luego 75 % de la dosis de mantenimiento durante 4 horas en cada nivel. La dosis de mantenimiento comenzó en la hora 12 y se administró durante 36 horas para alcanzar la concentración plasmática en estado estacionario de ~150 nM. La reducción gradual de la dosis comenzó en la hora 48 y luego se redujo durante las siguientes 12 horas al 75 %, 50 % y luego al 25 % del mantenimiento con el objetivo de mejorar el ajuste fisiológico a la reducción de los niveles de alopregnanolona.

El protocolo utilizado durante el estudio abierto se ajustó de modo que en las fases dos y tres de los ensayos clínicos los sujetos recibieron brexanolona a 30 µg/kg por h (0 a 4 h); 60 µg/kg por hora (4 a 24 horas); 90 µg/kg por hora (24 a 52 horas); 60 µg/kg por hora (52 a 56 horas); 30 µg/kg por hora (56 a 60 horas). A pesar de este ligero cambio de protocolo, todos los participantes del estudio tenían criterios de inclusión y exclusión similares y estaban dentro de los 6 meses posteriores al parto. El estudio de fase 2 fue un estudio doble ciego controlado con placebo de una infusión única y continua de 60 horas de brexanolona o placebo que se realizó entre diciembre de 2015 y mayo de 2016 e inscribió a 21 mujeres en total (N = 10 asignadas a brexanolona y N = 11 a placebo). El criterio de valoración principal del estudio después de 60 horas de infusión fue el cambio desde el inicio en la puntuación total de 17 ítems del HAM-D. Todos los pacientes que completaron la infusión fueron seguidos durante 30 días.

Después de 60 horas de infusión en el estudio de fase dos, el cambio medio (reducción) en la puntuación total de HAM-D desde el inicio fue de 21 puntos en los pacientes del estudio tratados con brexanolona en comparación con 8,8 puntos en el grupo de placebo (diferencia −12,2, 95% p = 0·0075; tamaño del efecto 1,2). No se informaron muertes, eventos adversos graves ni interrupciones debido a eventos adversos en ninguno de los grupos [20]. Los resultados positivos del estudio de fase 2 proporcionaron la justificación para pasar a la fase 3.

Hubo un total de tres ensayos positivos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de brexanolona versus placebo que demostraron una respuesta sostenida a la infusión de brexanolona durante 30 días de seguimiento posterior al tratamiento [17]. La infusión de brexanolona mostró reducciones estadísticamente significativas en las puntuaciones HAM-D en comparación con el placebo, con o sin medicación antidepresiva inicial. Los participantes se inscribieron en los ensayos de fase 3 entre 2016 y 2017. Se examinaron simultáneamente 375 mujeres en ambos estudios. En el estudio 1, 138 fueron asignados aleatoriamente para recibir 90 μg/kg de brexanolona por hora (n = 45), o 60 μg/kg de brexanolona por hora (n = 47), o placebo (n = 46). En el estudio 1, después de la infusión de brexanolona de 60 horas, la reducción media de mínimos cuadrados (LS) en la puntuación total de HAM-D desde el inicio fue de 19,5 puntos en el grupo de brexanolona 60 y de 17,7 puntos en el grupo de brexanolona 90 μg/kg por hora en comparación. con 14,0 puntos en el grupo de placebo (diferencia −5,5 [p = 0,0013) para el grupo de brexanolona 60 μg/kg por hora; −3,7 [IC del 95%: −6,9 a −0,5], p = 0,0252 para el grupo de brexanolona 90 μg/kg por hora). En el estudio 2, 108 fueron asignados aleatoriamente para recibir brexanolona 90 (n = 54) o placebo (n = 54). Después de la infusión de 60 horas, la reducción media de LS en la puntuación total de HAM-D desde el inicio fue de 14,6 puntos en el grupo de brexanolona 90 μg/kg por hora en comparación con 12,1 puntos para el grupo de placebo (diferencia −2,5 [IC del 95 % − 4,5 a −0,5], p = 0,0160) [17]. También es importante señalar que la respuesta al placebo fue sólida en los estudios de fase 3, lo que concuerda con ensayos clínicos anteriores para el trastorno depresivo mayor [21, 22]. No obstante, los estudios demostraron diferencias de tratamiento estadísticamente significativas y clínicamente significativas entre los grupos de fármaco activo (brexanolona) y placebo. Dado el rápido inicio de acción y la eficacia demostrada en todos los ensayos clínicos, la brexanolona demostró ser una herramienta poderosa para el tratamiento de pacientes con PPD grave [17].

A lo largo de todas las fases de los ensayos clínicos, el fármaco fue bien tolerado en general. Los efectos secundarios más comunes incluyeron enrojecimiento o sofocos, sequedad de boca y somnolencia. Se informó sedación y, en raras ocasiones, una breve pérdida del conocimiento. Todos los episodios de sedación se resolvieron completamente en 90 minutos durante los ensayos clínicos cuando se redujo la dosis. La FDA aprobó la brexanolona en marzo de 2019 con el requisito de una Estrategia de Mitigación y Evaluación de Riesgos (REMS). REMS especifica los procedimientos que se deben seguir para administrar brexanolona, incluida la supervisión adecuada en un entorno médico que brinde acceso a oximetría de pulso continua y monitoreo de escala de sedación cada 2 horas.

La aprobación por parte de la FDA de medicamentos específicos para la depresión posparto fue enormemente emocionante en el campo de la psiquiatría perinatal, ya que anteriormente la PPD se trataba de manera similar a un episodio depresivo mayor con éxito clínico limitado. Desafortunadamente, la mayoría de los casos de PPD no se reconocen, los que se reconocen no se tratan adecuadamente y los que se tratan rara vez alcanzan la remisión [7]. Por lo tanto, la disponibilidad de un nuevo medicamento, con un nuevo sistema de administración y nuevos mecanismos de acción presentó un gran potencial de tratamiento para esta enfermedad común y angustiosa.

Al aprobar la brexanolona, la FDA tuvo mucho cuidado para asegurarse de que estas mujeres vulnerables pudieran tolerar el medicamento y evitar resultados adversos. La estructura REMS se estableció para garantizar que la infusión de brexanolona se realizara en un entorno médico supervisado con acceso a oximetría de pulso continua y monitorización frecuente de la escala de sedación. Los raros episodios de sedación excesiva (4-5%) se observaron en los ensayos clínicos y se relacionaron más comúnmente con el uso concomitante de benzodiazepinas [17]. El Programa Clínico de Brexanolona de la UNC recomienda que los pacientes suspendan o al menos reduzcan el uso de benzodiazepinas en un 50% antes de la infusión. No ha habido ningún evento adverso de sedación excesiva con este protocolo implementado [23].

El proceso REMS garantiza que el proveedor médico, las enfermeras y la farmacia estén capacitados en precauciones de seguridad con el uso de brexanolona. Sin embargo, estas disposiciones también han dificultado la entrega de brexanolona. Por ejemplo, durante los ensayos clínicos, se administró brexanolona en la PPIU de la UNC. La PPIU es una unidad psiquiátrica especializada de 5 camas que atiende a mujeres embarazadas o en posparto que necesitan un nivel de atención psiquiátrica como paciente hospitalizada, pero no cuenta con telemetría ni oximetría de pulso continua que puedan monitorearse de forma remota. Para abordar estas nuevas pautas de la FDA, el Programa Clínico de Brexanolona de la UNC cambió las ubicaciones del sitio de infusión a un piso médico en los hospitales de la UNC. Hay muchos beneficios de estar en un piso médico; los pacientes tienen más autonomía en términos de habitaciones individuales con acceso a sus celulares, TV, servicios de comedor y visitas abiertas. Sin embargo, esto también introdujo nuevas preocupaciones sobre la seguridad y el tratamiento de pacientes psiquiátricos agudos. El personal de estas unidades no está capacitado en psiquiatría perinatal, por lo que ha sido necesario brindar educación adicional al personal para el manejo de pacientes psiquiátricos, así como la necesidad de personal adicional si surge algún problema de seguridad o de tendencias suicidas.

Un conjunto de desafíos que siguen existiendo incluyen la autorización de seguros y el acceso a la atención. Aunque la PPD requiere un tratamiento inmediato, los proveedores de seguros pueden tardar hasta 15 días hábiles antes de tener que responder a las solicitudes de autorización previa. La autorización previa es necesaria dado el alto costo del tratamiento, en promedio alrededor de $36,000 solo por el medicamento. También es de destacar que este medicamento ha sido predominantemente accesible para mujeres blancas, casadas y con seguro privado [23]. Las mujeres de color o con menos recursos, especialmente relacionados con el cuidado de los niños, no han tenido un acceso equitativo a este tratamiento. Las complicaciones adicionales del acceso incluyen la barrera de la ubicación. Sage Therapeutics informa que tiene 50 sitios de infusión en todo el país, pero la UNC es el único sitio activo en Carolina del Norte y 3 estados circundantes no tienen ningún lugar de infusión. Estos desafíos logísticos dificultan el acceso a la brexanolona para muchos necesitados.

A pesar de algunas de las complicaciones de ofrecer brexanolona para la depresión posparto de moderada a grave, hemos podido ofrecer este servicio de forma continua desde la aprobación de la brexanolona, y nuestro personal informa un gran placer al observar la espectacular y rápida mejora en el estado de ánimo y la capacidad de algunas pacientes. funcionar.

Con un protocolo establecido, hemos infundido a más de 60 mujeres brexanolona disponible comercialmente en nuestro programa clínico en la UNC desde su aprobación en 2019. Estos casos provienen de referencias internas a través de nuestro Centro de Trastornos del Estado de Ánimo de las Mujeres de la UNC, nuestra PPIU y a través de Sage Therapeutics. . En 2021, publicamos el primer artículo que describía nuestro programa único en un centro médico académico, así como datos de seguimiento naturalista de 90 días para nuestra primera cohorte de 16 pacientes [23]. Anteriormente, los ensayos clínicos solo seguían las puntuaciones de calificación HAM-D de los pacientes durante los 30 días posteriores a la infusión. Nuestros datos posteriores a la infusión fueron similares a los de los ensayos clínicos, con puntuaciones de HAM-D cayendo de 23,9 a 7,6 al final de la infusión de 60 horas, de modo que el 94% de los casos alcanzaron una reducción clínicamente significativa en la puntuación de HAM-D y el 56% de los casos alcanzaron una reducción clínicamente significativa en la puntuación de HAM-D. % logró la remisión con una puntuación HAM-D de 7 o menos. A continuación, llegamos a 11 de nuestros 16 pacientes originales que proporcionaron datos de seguimiento que mostraron una puntuación media HAM-D aún más baja de 6,7 a los 90 días después de la infusión. Estos datos naturalistas sugieren que quienes se benefician de la brexanolona seguirán beneficiándose en los meses posteriores al tratamiento, lo cual es muy significativo para quienes padecen PPD.

Como se mencionó anteriormente, hay muchos éxitos con la brexanolona comercial a pesar de las limitaciones que requiere un ingreso hospitalario de varios días, tiempo alejado de la familia y su costo. La DPP no tratada puede tener consecuencias devastadoras para la familia, incluidos vínculos y apego deficientes, tasas más altas de uso de sustancias, suicidio, negligencia y desarrollo social y emocional deficiente del bebé [24,25,26,27,28]. Por lo tanto, esperamos comprender mejor los mecanismos de acción de la brexanolona y las etiologías de la PPD para permitir el desarrollo de compuestos biodisponibles más prácticos y asequibles para el tratamiento de esta enfermedad común.

Si bien se cree que la etiología de la depresión posparto es multifactorial, cada vez hay más pruebas de que la señalización inflamatoria desempeña un papel importante. Por ejemplo, la señalización proinflamatoria se asocia con depresión mayor [29,30,31,32,33,34] y PPD [35,36,37,38]. Además, la activación inmune proinflamatoria puede inducir depresión en individuos sanos [33] o comportamiento similar a la depresión en modelos animales de depresión [39, 40].

Los estudios de laboratorio han demostrado que la alopregnanolona inhibe la señalización inflamatoria a través de receptores tipo peaje (TLR) en macrófagos de ratones y humanos y en cerebro de ratas [14, 41, 42]. Los TLR son el sitio principal de activación inflamatoria que produce citocinas y quimiocinas en el sistema inmunológico y el cerebro. Los TLR poseen la capacidad de detectar diversos agentes patógenos, moléculas endógenas y sustancias adictivas, que se denominan colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y xenobióticos (XAMP), respectivamente. Cuando los TLR reconocen los PAMP, DAMP o XAMP, se inician vías de señalización que culminan en la activación de factores de transcripción. Esta activación desencadena posteriormente la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-1 beta (IL)-1β, la IL-6 y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) [14 , 42,43,44]. Vale la pena señalar que la activación excesiva de TLR se ha implicado en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias y neuroinflamatorias [29, 43, 45]. Específicamente, la señal TLR4 se ha implicado en una variedad de afecciones neuropsiquiátricas que incluyen el estrés y el trastorno depresivo mayor [46, 47]. Se ha descubierto que la señal TLR7 mejora la memoria contextual del miedo e induce comportamientos similares a la depresión [48]. De hecho, los primeros estudios demostraron que la alopregnanolona inhibía las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-1β en el cerebro utilizando un modelo animal de lesión cerebral traumática [49], mientras que estudios posteriores demostraron la inhibición de la alopregnanolona de múltiples mediadores inflamatorios producidos por los TLR 2, 4 y 7 vías inflamatorias en el alcohol que prefieren el cerebro de rata P [42, 44].

Durante los últimos años, hemos investigado el papel potencial de la inhibición de las citoquinas proinflamatorias en la eficacia terapéutica de la brexanolona en estudios en nuestros pacientes con PPD [36]. Recogimos sangre completa antes y después de la infusión de brexanolona. Se examinaron lisados de células sanguíneas enteras en busca de marcadores inflamatorios en el plazo de una hora y luego se estudiaron las células sanguíneas enteras para determinar las respuestas in vitro posteriores a los activadores inflamatorios lipopolisacárido (LPS) e imiquimod (IMQ). Descubrimos que la brexanolona redujo los niveles iniciales de los marcadores inflamatorios TNF-α e IL-6 y estos efectos predijeron una mejora en la puntuación HAM-D. Además, el tratamiento con brexanolona inhibió la respuesta de las células sanguíneas a los activadores inmunes inflamatorios LPS e IMQ, lo que indica que bloqueó la activación de TLR4 y TLR7 que son activados por LPS e IMQ, respectivamente. Estas respuestas también predijeron una mejora en la puntuación HAM-D en los pacientes. Este es un tremendo avance en nuestra comprensión de por qué la brexanolona es eficaz y sugiere además que la señalización inflamatoria puede contribuir a la etiología de la depresión posparto. Aún así, no conocemos la duración de la inhibición de la señalización inflamatoria posterior a la infusión. Sabemos que clínicamente la brexanolona sigue siendo eficaz a los 90 días, pero ahora es fundamental comprender durante cuánto tiempo se inhiben las vías inflamatorias sistémicas, ya que esta inhibición puede explicar las acciones duraderas de la brexanolona.

Como se mencionó anteriormente, nuestro marco teórico postula que la activación de las vías inflamatorias, incluida la producción de TNF-α, IL-1β e IL-6, contribuye a la PPD y que la inhibición de las vías inflamatorias que producen estos mediadores contribuye a la remisión clínica. La alopregnanolona puede lograr sus efectos terapéuticos notables y sostenidos al inhibir estas vías y/o al cambiar la sensibilidad de las células inmunes a la estimulación posterior por activadores inflamatorios como el LPS. Además, la infusión de brexanolona puede afectar a otros mediadores protectores, tróficos o antiinflamatorios que también podrían contribuir a sus acciones terapéuticas. Finalmente, sigue siendo importante examinar las respuestas inmunes en pacientes que no responden a la terapia con brexanolona (típicamente ~ 30% de los tratados [17]) para determinar si los marcadores inflamatorios basales o posteriores a la infusión o los esteroides endógenos difieren en comparación con el grupo de Pacientes que responden al tratamiento con brexanolona.

Estos estudios proporcionarán información importante sobre nuevos mecanismos de los efectos antidepresivos de la brexanolona y pueden conducir al desarrollo de medicamentos o formulaciones más biodisponibles con propiedades terapéuticas similares. Sin embargo, estos estudios no niegan el importante papel de las acciones de la alopregnanolona en los receptores GABAA en las acciones terapéuticas de la brexanolona. De hecho, una gran cantidad de evidencia sugiere que la depresión implica una desregulación de la transmisión GABAérgica y glutamatérgica a través del cerebro, lo que resulta en una respuesta aberrante al estrés, ansiedad y disforia [41]. Abordar la inflamación cerebral subyacente puede ser importante porque la inflamación se propaga de una manera que ha demostrado ser muy difícil de interrumpir en todas las enfermedades inflamatorias. Además, la señalización inflamatoria también regula la expresión de los receptores GABA y glutamato [50] y varias redes cerebrales [51], lo que sugiere que la mejora a corto plazo de los sistemas GABA será superada por los efectos de la señalización inflamatoria a menos o hasta que las vías inflamatorias activadas se inhiban de manera efectiva. . Por lo tanto, proponemos que las acciones pleotrópicas de la alopregnanolona son esenciales para su potencial terapéutico en la depresión posparto y posiblemente en otras formas de depresión y enfermedad cerebral inflamatoria.

Una mayor investigación de estas hipótesis puede conducir a una mejor comprensión de la etiología de la DPP y ayudar a los médicos a determinar qué vías de tratamiento son mejores para sus pacientes.

La zuranolona, desarrollada por Sage Therapeutics, recibió la aprobación de la FDA en agosto de 2023 como el primer tratamiento oral para la depresión posparto [52]. La zuranolona es un esteroide neuroactivo que se desarrolló como agente oral y también es un modulador alostérico positivo del receptor GABAA [35]. Es importante señalar que la zuranolona no es una forma oral de brexanolona. Es un compuesto novedoso que modula la actividad de los receptores GABAA tanto sinápticos como extrasinápticos [35], lo que lo diferencia de las benzodiazepinas, ya que las benzodiazepinas solo se dirigen a los receptores sinápticos GABAA [53, 54]. También es un antidepresivo de acción rápida cuyo inicio de acción se observa por primera vez el día 3 de un ensayo de tratamiento de 15 días. Los estudios doble ciego de fase 2 y 3 de zuranolona han demostrado eficacia y seguridad de zuranolona frente a placebo en el tratamiento ambulatorio de mujeres adultas con PPD [55, 56]. También se ha estudiado en el trastorno depresivo mayor (TDM) fuera del período posparto [57].

Ha habido dos ensayos de fase 3 de zuranolona para la PPD y ambos demostraron eficacia (definida como cambio de HAM-D desde el inicio en el día 15 de tratamiento) [55, 56]. Se estudió zuranolona 30 mg/día en el primer estudio de fase 3 PPD [55] y zuranolona 50 mg/día en el segundo estudio de fase 3 PPD [56]. En ambos estudios, el fármaco fue bien tolerado y los efectos secundarios primarios fueron leves, como somnolencia y somnolencia. La aprobación de la FDA para la PPD viene con un recuadro de advertencia sobre el riesgo de sedación al conducir hasta 12 horas después de tomar el medicamento. Se recomendará que los pacientes tomen el medicamento antes de acostarse para minimizar el efecto secundario de la sedación.

En los ensayos clínicos de fase 3 del TDM, ha habido resultados mixtos. El ensayo negativo de fase 3 estudió la zuranolona en dosis de 30 mg y no cumplió con el criterio de valoración principal (HAM-D) el día 15 [57]. Los estudios positivos más recientes de zuranolona aumentaron la dosis a 50 mg y/o acortaron el criterio de valoración al día 3, y agregaron tratamiento simultáneo con un medicamento antidepresivo estándar [57]. La FDA no aprobó la zuranolona para el TDM en agosto de 2023 cuando aprobó el medicamento para el PPD. La FDA emitió una carta de respuesta completa (CRL) a Sage Therapeutics con respecto a la indicación del TDM y probablemente requerirá que se realicen estudios adicionales para la aprobación del TDM.

La ganaxolona es un análogo sintético 3β-metilado de la alopregnanolona y también se está desarrollando para el tratamiento de la depresión posparto. La ganaxolona también es un modulador alostérico positivo con efectos sobre los receptores GABAA tanto extrasinápticos como sinápticos. Sin embargo, no tiene afinidad por los receptores de estrógeno o progesterona, lo cual constituye una marcada diferencia [58]. Se están realizando ensayos clínicos (NCT03460756; NCT03228394), pero los resultados publicados aún no están disponibles para los estudios de PPD [59, 60]. Además, existe un ensayo clínico publicado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ganaxolona en una población de veteranos con trastorno de estrés postraumático (TEPT) que no mostró diferencias entre el fármaco activo y el placebo [61].

Mencionamos brevemente los ensayos clínicos en humanos que utilizan otros dos neuroesteroides (dehidroepiandrosterona y pregnenolona) fuera de la depresión posparto. Ambos compuestos están disponibles sin receta y se han utilizado en varios estudios de tratamiento para trastornos psiquiátricos.

La dehidroepiandrosterona (DHEA), un andrógeno y neuroesteroide suprarrenal, se estudió en un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes de mediana edad (hombres y mujeres) con depresión mayor o menor de inicio en la mediana edad. Seis semanas de tratamiento con DHEA se asociaron con una mejor puntuación HAM-D y las calificaciones de la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos en comparación con el valor inicial (P <0,01) y 6 semanas de placebo (P <0,01) [62].

La pregnenolona, un esteroide y neuroesteroide endógeno, es un precursor/intermedio metabólico de las hormonas esteroides. La pregnenolona se convierte en progesterona y alopregnanolona, pero no altera los estrógenos, glucocorticoides o mineralcorticoides en estudios en humanos (ver más abajo). Al igual que la alopregnanolona, la pregnenolona inhibe la señalización proinflamatoria a través de la vía TLR4 [42], pero aún no se ha estudiado la inhibición de otras vías TLR. Clínicamente, se ha investigado en múltiples trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central (SNC), incluidos trastornos del dolor [63], esquizofrenia [64], depresión bipolar [65] y trastornos por consumo de alcohol [66]. Los resultados sugieren que la pregnenolona también tiene potencial para estos trastornos y se están realizando estudios en varios centros académicos.

Las terapias con neuroesteroides, en particular los moduladores alostéricos positivos de los receptores GABAA con propiedades antiinflamatorias, están preparadas para convertirse en una nueva herramienta importante en el tratamiento de la depresión posparto y otros trastornos depresivos importantes. Los mecanismos de acción únicos y el rápido inicio de acción de esta clase de medicación psicotrópica son muy prometedores para hacer avanzar el campo y aumentar nuestra capacidad para mejorar los resultados del tratamiento para nuestros pacientes. Como se observa con la PPD y la brexanolona, existen implicaciones sustanciales para dos generaciones dada la importancia del vínculo madre-hijo durante el vulnerable período posparto. El desarrollo de terapias con neuroesteroides para el tratamiento de la depresión posparto es un emocionante paso adelante y, con suerte, conducirá a mayores descubrimientos científicos e innovación en este campo.

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ALM y SMB han recibido anteriormente financiación de investigación de Sage Therapeutics para otros proyectos. SMB ha recibido honorarios de consultoría de Ancora Bio, Modern Health, Neuroscience Education Institute y Web MD. Este trabajo fue financiado parcialmente por una subvención de la Foundation of Hope, Raleigh, Carolina del Norte, y el apoyo de la Facultad de Medicina de la UNC, Chapel Hill, Carolina del Norte.

Departamento de Psiquiatría y Medicina de Emergencia, MacNider Bldg. Suite 304, CB# 7160, Chapel Hill, Carolina del Norte, 27599-7160, EE. UU.

Riah Patterson

Departamento de Psiquiatría, Centro Bowles para Estudios sobre el Alcohol, 3027 Thurston Bowles Building, CB 7178, Chapel Hill, NC, 27599-7178, EE. UU.

Irina Balan

Departamento de Psiquiatría y Farmacología, Centro Bowles para Estudios sobre el Alcohol, 3027 Thurston Bowles Building, CB 7178, Chapel Hill, NC, 27599-7178, EE. UU.

A. Leslie Morrow

Departamento de Psiquiatría, Centro de la UNC para los Trastornos del Estado de Ánimo de la Mujer, MacNider Bldg. Suite 304CB #7160, Chapel Hill, Carolina del Norte, 27599-7160, EE. UU.

Samantha Meltzer

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Riah Patterson: redacción del trabajo y contribuciones sustanciales a la concepción o diseño del trabajo; la adquisición, análisis e interpretación de datos para el trabajo. Irina Balan: adquisición, análisis e interpretación de datos para el trabajo y aprobación final de la versión a publicar. A Leslie Morrow: Redacción del trabajo o revisión crítica del contenido intelectual importante Samantha Meltzer-Brody: Contribuciones sustanciales a la concepción o diseño del trabajo y aprobación final de la versión a publicar. Todos los autores aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Correspondencia a Riah Patterson.

ALM e IB declaran una patente provisional en EE. UU. sobre los efectos antiinflamatorios de la alopregnanolona y los esteroides relacionados. Los autores declaran no tener otros posibles conflictos de intereses.

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Patterson, R., Balan, I., Morrow, AL et al. Nuevas terapias con neuroesteroides para la depresión posparto: perspectivas sobre ensayos clínicos, desarrollo de programas, investigación activa y direcciones futuras. Neuropsicofarmacol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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Recibido: 16 de mayo de 2023

Revisado: 18 de agosto de 2023

Aceptado: 23 de agosto de 2023

Publicado: 15 de septiembre de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-023-01721-1

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