Un análisis exhaustivo del papel de QPRT en el cáncer de mama

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 15414 (2023) Citar este artículo

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Explorar el papel clínico de QPRT en el cáncer de mama. La expresión genética, los niveles de metilación y el valor pronóstico de QPRT en el cáncer de mama se analizaron utilizando datos de TCGA. La validación se realizó utilizando los datos del conjunto de datos GEO y la base de datos TNMPLOT. Se utilizó el método de metanálisis para agrupar los datos de supervivencia de QPRT. Los valores predictivos de QPRT para diferentes fármacos se recuperaron del gráfico ROC. Las diferencias de expresión de QPRT en líneas celulares sensibles y resistentes a los medicamentos adquiridas se analizaron utilizando conjuntos de datos GEO. Se realizaron análisis de enriquecimiento GO y KEGG para aquellos genes que estaban altamente coexpresados con QPRT en tejido según los datos de TCGA y que cambiaron después de la eliminación de QPRT. Se utilizó Timer2.0 para explorar la correlación entre QPRT y la infiltración de células inmunitarias, y Human Protein Atlas se utilizó para analizar los datos de secuenciación unicelular de QPRT en diferentes tejidos humanos. La expresión de QPRT en diferentes tipos de macrófagos y la expresión de QPRT se analizaron después de cocultivar células de cáncer de mama HER2+ con macrófagos. Además, se utilizaron TargetScan, Comparative Toxicogenomics y el mapa de conectividad para investigar miARN y fármacos que podrían regular la expresión de QPRT. Se utilizó Cytoscape para mapear las redes de interacción entre QPRT y otras proteínas. QPRT se expresó altamente en tejido de cáncer de mama y se expresó altamente en pacientes con cáncer de mama HER2+ (P <0,01). Los niveles altos de expresión de QPRT se asociaron con peores OS, DMFS y RFS (P <0,01). Se encontró que dos sitios (cg02640602 y cg06453916) eran reguladores potenciales del cáncer de mama (P <0,01). QPRT podría predecir beneficios de supervivencia en pacientes con cáncer de mama que recibieron taxano o antraciclina. QPRT se asoció con inmunidad tumoral, especialmente en macrófagos. QPRT puede influir en la aparición y progresión del cáncer de mama a través de la vía de señalización PI3K-AKT, la vía de señalización Wnt y moléculas relacionadas con el ciclo celular.

Datos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) muestran que el cáncer de mama se ha convertido en el tumor maligno de mayor incidencia en el mundo y una de las principales causas de muerte en mujeres1. El cáncer de mama se clasifica en diferentes subtipos biológicos con una heterogeneidad compleja. En la práctica clínica, existen cuatro tipos moleculares comunes, incluidos luminal-A, luminal-B, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo y triple negativo2, lo que lleva a diversos tratamientos3. Aunque el cáncer de mama es uno de los tumores sólidos con mejores efectos de tratamiento, la heterogeneidad de los diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama conduce a diferentes tratamientos4, lo que dificulta lograr una terapia de precisión personalizada en los pacientes.

A pesar de los grandes avances en los tratamientos frontales y efectivos actuales, la terapia sistémica aún no puede curar completamente el cáncer de mama metastásico para mejorar la calidad de vida5, aliviar los síntomas causados por la metástasis y prolongar la supervivencia relativa a largo plazo6. Teniendo en cuenta la importante tasa de mortalidad, es esencial explorar nuevas terapias para inhibir el desarrollo de metástasis sistémicas malignas. El mayor desafío en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es la resistencia a la quimioterapia sistémica y a la terapia dirigida, que hasta ahora ha sido insuperable. El cáncer de mama metastásico debe tratarse de forma individualizada. Clínicamente, la quimioterapia combinada puede mejorar la tasa de respuesta a los fármacos y prolongar la supervivencia libre de progresión en algunos pacientes. Sin embargo, la formación gradual de resistencia a los medicamentos hace que la terapia con medicamentos pierda beneficios clínicos considerables. Existen muchos mecanismos conocidos de resistencia a los medicamentos, incluida la aceleración del flujo de salida de medicamentos, la activación e inactivación de medicamentos, los cambios en el objetivo de los medicamentos y las modificaciones epigenéticas producidas u obtenidas por mutaciones7. Se han diseñado varias estrategias para prevenir o superar la resistencia a la terapia anticancerígena sistémica, incluidas combinaciones de fármacos y regímenes secuenciales. Sin embargo, parece que la resistencia a los fármacos y regímenes de tratamiento existentes es inevitable en los pacientes8. Por lo tanto, esperamos aclarar aún más los procesos celulares y moleculares de resistencia a los medicamentos en las células tumorales, utilizar nuevos fármacos para combatir estos mecanismos y mejorar gradualmente el pronóstico de los pacientes con cáncer de mama metastásico9.

La quinolinato fosforribosiltransferasa (QPRT) es una enzima clave para la degradación del triptófano a nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), conocida colectivamente como vía de la quinurenina. NAD+ es una coenzima de muchas deshidrogenasas del cuerpo humano, que puede transferir electrones y conectar el ciclo del ácido tricarboxílico y la cadena respiratoria. La función de NAD+ es transferir la ionización hidrogenada eliminada a flavoproteína durante el proceso metabólico. Ullmark et al. encontraron que la sobreexpresión de QPRT en células K562 aumentaba la resistencia al fármaco al imatinib y sugirieron que QPRT es un nuevo gen diana directo de WT1 en células leucémicas10. Además, la sobreexpresión de QPRT promovió el crecimiento, la migración y la invasión de células BC positivas para el receptor de estrógeno (ER)11.

Por lo tanto, en este estudio, se estudió QPRT en términos de su expresión, regulación e interacción, así como su efecto sobre el pronóstico en tejido BC mediante datos de TCGA, lo que proporcionó una base experimental para explorar más a fondo los mecanismos moleculares de QPRT y una referencia para Diagnóstico clínico, tratamiento y pronóstico en BC.

Los datos de expresión del gen QPRT se obtuvieron de varias bases de datos, incluida la base de datos UALCAN12, la base de datos bc-GenExMiner13, la base de datos TNMPLOT14 y múltiples conjuntos de datos GEO relacionados con el cáncer de mama. El análisis de expresión diferencial de QPRT en diferentes factores clínicos y patológicos, como el estadio del tumor, los subgrupos de cáncer de mama, las metástasis en los ganglios linfáticos y las mutaciones de TP53, se realizó utilizando la base de datos en línea UALCAN y la base de datos bc-GenExMiner. Las relaciones entre los niveles de expresión de QPRT y la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y la supervivencia libre de recaída (RFS) fueron exploradas por el trazador Kaplan-Meier15 y bc-GenExMiner. Los datos de múltiples conjuntos de datos se combinaron mediante un enfoque de metanálisis para analizar la relación entre los niveles de expresión de QPRT y la supervivencia.

Utilizando la base de datos linkedomics16, el conjunto de datos GSE15152117 y Cytoscape, se seleccionaron genes relacionados con QPRT. Posteriormente, se utilizaron la herramienta de análisis en línea DAVID18 y KOBAS19 para realizar análisis de enriquecimiento GO y KEGG20 en estos genes, con el objetivo de dilucidar las posibles vías de señalización y los procesos biológicos que pueden verse afectados.

Con base en los datos de TCGA (The Cancer Genome Atlas) en la base de datos en línea MethSurv21 y Wanderer22, se realizó la relación entre los sitios de metilación, la expresión de QPRT y el análisis de supervivencia entre el tejido de cáncer de mama y el tejido normal.

Según ROCplot23 se obtuvieron los valores predictivos de QPRT en diferentes tratamientos de cáncer de mama. Los resultados finales con RFS a los 5 años y respuesta patológica completa (pCR) en diferentes terapias fueron capaces de predecir los valores de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama.

Al descargar datos de múltiples conjuntos de datos GEO de resistencia adquirida a los medicamentos en tumores, incluidos GSE143944, GSE130437, GSE98987, GSE130437, GSE67916, GSE76540, GSE15043, GSE90564, GSE99225, se analizaron las diferencias de expresión de QPRT entre los grupos sensibles y resistentes a los medicamentos.

Se utilizó el Human Protein Atlas (HPA)24 para explorar la expresión de QPRT en diferentes tejidos humanos mediante análisis de correlación de expresión unicelular. Se utilizó TIMER2.025 para explorar la asociación entre los infiltrados inmunes y la expresión de QPRT en TCGA.

Las células BT-474, SK-BR-3 y THP-1 se obtuvieron de Procell con la identificación pasajera de repeticiones cortas en tándem y la detección por qPCR de Mycoplasma. Los medios de cultivo para la línea celular BT-474 contenían Roswell Park Memorial Institute (RPMI) -1640, 10 μg/ml de insulina, 20% de suero fetal de ternera (FBS) y 1% de penicilina-estreptomicina (P/S). Las condiciones del medio de cultivo para la línea celular SK-BR-3 contenían McCoy's 5A, 10 % de FBS y 1 % de P/S. Los medios de cultivo para la línea celular THP-1 contenían RPMI-1640, FBS al 10 %, β-mercaptoetanol 0,05 mM y P/S al 1 %. Se indujo a los monocitos THP-1 a diferenciarse en macrófagos añadiendo PMA (100 ng/ml) al medio de cultivo durante 48 h. Luego, los macrófagos se estimularon con LPS (100 ng/ml) e IFN-γ (20 ng/ml) durante 48 h para inducir la polarización de los macrófagos M1. La adición de IL-4 (20 ng/ml) e IL-13 (20 ng/ml) durante 48 h indujo la polarización de los macrófagos a macrófagos M2.

El ARN total se extrajo mediante el reactivo TRIzol (Invitrogen, 15596026) y se transcribió de forma inversa mediante la transcriptasa inversa HiScript II (Vazyme, R212-01). Luego, se utilizó 2X Universal SYBR Green Fast qPCR Mix (ABclonal, RK21203) para la detección de qPCR.

Las secuencias de cebadores genéticos utilizadas en este estudio fueron las siguientes: QPRT Forwards: 5′-GCTGGTGCCGACCTTGTCCT-3'; Reverso: 5′-TCCACAGCCACACTCGGGGAAC-3′; Delanteros GAPDH: 5′-AACGGGAAGCTTGTCATCAA-3′; Reverso: 5′-TGGACTCCACGACGTACTCA-3′.

Los miARN que regulan la expresión de QPRT se predijeron utilizando la base de datos en línea TargetScan26. Con base en Cytoscape, se seleccionaron los genes o moléculas de proteínas que interactúan con QPRT y se construyó una red de interacción proteína-proteína (PPI). Se utilizaron la base de datos de toxicogenómica comparativa27 y el mapa de conectividad28 para identificar fármacos dirigidos que afectan la patogénesis y la progresión del tumor en el cáncer de mama.

Los datos experimentales se presentan como la media ± IC del 95%. y se analizaron utilizando el software GraphPad Prism 9.0. Se utilizó la prueba t de Student no pareada de dos colas para calcular los valores de P. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P bilateral de 0,05. Los datos de expresión de QPRT se recuperaron de los conjuntos de datos de GEO y sus valores pronósticos en términos de supervivencia general, supervivencia libre de recurrencia, DMFS y supervivencia libre de enfermedad se analizaron utilizando el software SPSS. Los datos de varios conjuntos de datos para los mismos resultados se combinaron utilizando el software Revman. Se utilizó el modelo de efectos fijos si la heterogeneidad era pequeña (I2 < 40%); en caso contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios.

Los pacientes o el público no participaron en el diseño, realización, presentación de informes o planes de difusión de nuestra investigación.

Según los conjuntos de datos del Atlas del genoma del cáncer (TCGA), la expresión de QPRT fue significativamente mayor en el tejido BC que en el tejido mamario normal (P <0,0001) (Fig. 1A-B). En términos de características clínicas, la alta expresión de QPRT se correlacionó con metástasis en los ganglios linfáticos (todos P <0,05) (Fig. 1C), y los niveles altos de expresión de QPRT se asociaron con estados ganglionares positivos (Fig. S1A) y P53 mutado (Fig. S1B) en las bases de datos Gene Expression Omnibus (GEO). Como se muestra en las bases de datos GEO, las pacientes con cáncer de mama ER negativo (ER−), receptor de progesterona negativo (PR−) y HER2 positivo (HER2+) tuvieron una alta expresión de QPRT (P <0,0001) (Fig. 1D –F). En la subtipificación molecular del cáncer de mama, las pacientes con cáncer de mama HER2+ tuvieron una mayor expresión de QPRT que las pacientes luminal A/B y TNBC (P <0,01) (Fig. 1B). Además, las pacientes con cáncer de mama HER2+ tenían el nivel más alto de QPRT, que era mucho más alto que el de las pacientes con cáncer de mama luminal B (P <0,0001). Las pacientes con cáncer de mama de tipo basal y de tipo normal tenían niveles más bajos que los de las pacientes con cáncer de mama HER2+. Las pacientes con cáncer de mama Luminal A tuvieron la expresión QPRT más baja (Fig. 1G). Para verificar la expresión de QPRT en tejido BC y tejido mamario normal, incluimos diferentes conjuntos de datos de expresión del gen GEO y conjuntos de datos TNMplot en nuestro análisis. Descubrimos que QPRT se expresaba más en tejido BC que en tejido mamario normal dentro de estos conjuntos de datos (Fig. 1H-K).

La expresión y características de QPRT en tejido de cáncer de mama. (A) Las diferencias de expresión de QPRT entre tejidos tumorales normales y primarios en BRCA se compararon en UALCAN. (B) La base de datos UALCAN analizó la expresión de QPRT en diferentes subclases de cáncer de mama en TCGA. (C) La base de datos UALCAN analizó la expresión de QPRT en cáncer de mama sobre diferentes estados de nodos en TCGA. (D) La expresión de QPRT entre el cáncer de mama ER+ y ER- en GEO utilizando la base de datos bc-GenExMiner. (E) La expresión de QPRT entre el cáncer de mama PR+ y PR− en GEO utilizando la base de datos bc-GenExMiner. (F) La expresión de QPRT entre el cáncer de mama HER2+ y HER2- en GEO utilizando la base de datos bc-GenExMiner. (G) La expresión de QPRT en diferentes subtipos de cáncer de mama PAM50 en GEO utilizando la base de datos bc-GenExMiner. (H) Expresión del gen Log2 del gen QPRT en pacientes con DCIS y IDS en comparación con muestras sanas en GSE21422. (I) Expresión del gen Log2 del gen QPRT en pacientes con IBC en comparación con muestras sanas en GSE45581. (J) Expresión genética del gen QPRT en pacientes con cáncer de mama en comparación con muestras sanas en GSE54002. (K) Expresión del gen Log2 del gen QPRT en pacientes con BRCA en comparación con muestras sanas en el gráfico TNM. Se utilizó la prueba t de Student de dos colas no pareada para calcular los valores de P. (H)–(K) Los datos se presentan como la media ± IC del 95 %. * P < 0,05; ** P < 0,01; ***P < 0,001, ****P < 0,0001. BRCA: Carcinoma ductal invasivo, CI: Intervalo de confianza, DCIS: El carcinoma ductal in situ, IBC: Cáncer de mama inflamatorio, IDS: Carcinoma ductal invasivo.

Los resultados del trazador Kaplan-Meier revelaron que los pacientes con cáncer de mama con niveles altos de QPRT tenían una supervivencia general (SG) más corta (HR 1,38, IC 95 % 1,14-1,67, P = 0,01) (Fig. 2A), supervivencia libre de metástasis a distancia. (DMFS) (HR 1,59, IC 95 % 1,36–1,86, P < 0,01) (Fig. 2B) y supervivencia libre de recaída (SLR) (HR 1,40, IC 95 % 1,26–1,56, P < 0,01) (Fig. 2C ). Los resultados del análisis de la base de datos bc-GenExMiner también confirmaron que los pacientes con una expresión alta de QPRT tuvieron peores OS, DMFS y RFS que aquellos con una expresión baja de QPRT (P <0,0001). Los resultados de pronóstico fueron consistentes entre los estados de los receptores ER+, PR+ y HER2+ y los diferentes subtipos moleculares intrínsecos (P <0,05) (Fig. S2).

La relación entre la expresión de QPRT y los valores de pronóstico en el cáncer de mama. Supervivencia global (SG) entre los grupos de expresión alta-baja del gen QPRT en Kaplan-Meier Plotter. (B) Supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) entre los grupos de expresión alta-baja del gen QPRT en Kaplan-Meier Plotter. (C) Supervivencia libre de recaídas (RFS) entre los grupos de expresión alta-baja del gen QPRT en Kaplan-Meier Plotter. (D) Diez conjuntos de datos (2822 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia general. (E) Once conjuntos de datos (2085 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de recurrencia. (F) Doce conjuntos de datos (3180 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de enfermedad. (G) Diecisiete conjuntos de datos (4100 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de metástasis a distancia.

Además, utilizamos métodos de metanálisis para agrupar datos de múltiples conjuntos de datos para analizar la relación entre el nivel de expresión de QPRT y la supervivencia. Diez conjuntos de datos (2822 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia general. El análisis combinado mostró que un QPRT alto podría estar asociado con una supervivencia general más corta (HR 1,35, IC del 95 %: 1,24, 1,47, P <0,00001) (Fig. 2D). Once conjuntos de datos (2085 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de recurrencia. El análisis combinado mostró que un QPRT alto podría estar asociado con una supervivencia libre de recurrencia más corta (HR 1,19; IC del 95 %: 1,04; 1,35; P = 0,009) (Fig. 2E). Doce conjuntos de datos (3180 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de enfermedad. El análisis combinado mostró que un QPRT alto podría estar asociado con una supervivencia libre de enfermedad más corta (HR 1,22, IC del 95 %: 1,07 1,39, P = 0,003) (Fig. 2F). Diecisiete conjuntos de datos (4100 muestras) evaluaron la relación entre QPRT y la supervivencia libre de metástasis a distancia. El análisis combinado mostró que un QPRT alto podría estar asociado con una supervivencia libre de metástasis a distancia más corta (HR 1,25, IC del 95 %: 1,17, 1,33, P <0,00001) (Fig. 2G).

Según los datos de TCGA, el nivel de metilación del promotor QPRT fue mayor en el tejido de cáncer de mama que en el tejido de mama normal (P <0,01) (Fig. 3B). Para explorar la correlación entre el nivel de metilación de QPRT y la expresión en el cáncer de mama, se obtuvieron 26 sitios de metilación con islas CpG resaltadas en verde. En tres sitios, cg16754364, cg00097384 y cg00145955, se observó hipermetilación en el tejido tumoral, en comparación con el nivel de metilación en el tejido mamario normal, y en los otros 15 sitios, los sitios de metilación tendieron a estar altamente metilados en el tejido mamario normal en lugar de en tejido tumoral, lo que significó que tenían una mala resolución en la detección de hipermetilación en tumores (Fig. 3A). Utilizando datos de Methsurv, los análisis de supervivencia mostraron que dos sitios de hipermetilación de QPRT (cg02640602 y cg06453916) se correlacionaban con mejores pronósticos en la SG (P <0,01) (Fig. 3C-D).

El nivel de metilación de QPRT y el pronóstico en el cáncer de mama. (A) La metilación media de QPRT en cáncer de mama se muestra en la base de datos MethSurv. (B) La base de datos UALCAN analizó los niveles de expresión del promotor de QPRT entre el tumor primario y los tejidos normales de cáncer de mama en TCGA. (C) La relación entre el nivel de metilación de QPRT y la OS (cg06453916). (D) La relación entre el nivel de metilación de QPRT y la OS (cg02640602).

Para validar biomarcadores predictivos en cáncer de mama, evaluamos la relación entre la expresión de QPRT y la respuesta al tratamiento. Entre los pacientes que recibieron taxano (AUC = 0,58, P = 1,2e-02) o antraciclina (AUC = 0,58, P = 4,6e-03), la expresión de QPRT se asoció con una peor supervivencia libre de recaída a los 5 años. Entre los pacientes a los que se les administró taxano (AUC = 0,54, P = 1,1e-02) o antraciclina (AUC = 0,53, P = 3,2e-02), la utilización de QPRT puede ser indicativa de tasas más altas de respuesta patológica completa (pCR ) (Figura S3). Vale la pena señalar que una tasa de pCR más alta se asocia con un peor pronóstico. Para los pacientes que reciben otras terapias (incluido tamoxifeno, un inhibidor de la aromatasa, trastuzumab, lapatinib, ixabepilona, etc.), la QPRT podría no predecir los beneficios de supervivencia (P > 0,5).

En términos de inhibidores de CDK4/6, QPRT podría ser un biomarcador resistente para ribociclib (CAMA-1, GSE143944, P = 0,0001) (Fig. 4A) y palbociclib (MDA-MB-231, GSE130437, P <0,0001 y MCF 7, GSE98987, P <0,0001 y MCF-7, GSE130437, P <0,0001) (Fig. 4B-D). QPRT podría ser un biomarcador resistente para tamoxifeno (MCF 7, GSE67916, P = 2,5e-02) (Fig. 4E), doxorrubicina (MCF 7, GSE76540, P = 1,9e-03) (Fig. 4F), trastuzumab (BT474). , GSE15043, P = 6.3e-03) (Fig. 4G) y resistencia a paclitaxel (MDA-MB-231, GSE90564, P = 3.4e-02) (Fig. 4H).

La expresión de QPRT entre líneas celulares sensibles y resistentes a los medicamentos adquiridas. (A) La expresión de QPRT entre la línea celular CAMA-1 sensible y resistente a Ribociclib en GSE143944. (B) La expresión de QPRT entre la línea celular MDA-MB-231 sensible y resistente a Palbociclib en GSE130437. (C) La expresión de QPRT entre la línea celular MCF-7 sensible y resistente a Palbociclib en GSE98987. (D) La expresión de QPRT entre la línea celular MCF-7 sensible y resistente a Palbociclib en GSE130437. (E) La expresión de QPRT entre la línea celular MCF-7 sensible y resistente al tamoxifeno en GSE67916. (F) La expresión de QPRT entre la línea celular MCF-7 sensible y resistente a la doxorrubicina en GSE76540. (G) La expresión de QPRT entre la línea celular BT474 sensible y resistente a trastuzumab en GSE15043. (H) La expresión de QPRT entre la línea celular MDA-MB-231 sensible y resistente a paclitaxel en GSE90564. Se utilizó la prueba t de Student no pareada de dos colas para calcular los valores de P. (A)–(D) Los datos se presentan como mediana ± IC del 95 %. *P < 0,05 **P < 0,01*** Valor de P < 0,001, **** P < 0,0001.

Obtuvimos 685 genes significativamente correlacionados con QPRT de la base de datos LinkedOmics. Entre esos genes, 368 genes se correlacionaron positivamente (r > 0,25, P <0,05) y 317 genes se correlacionaron negativamente (r <-0,25, P <0,05).

Para dilucidar las funciones biológicas y las vías asociadas con QPRT, se realizaron análisis de enriquecimiento de GO y de las vías de KEGG, y los resultados mostraron que los procesos biológicos relacionados incluían la regulación de la transición G1/S del ciclo celular mitótico, la ubiquitinación de proteínas, la regulación de G0- Transición G1, regulación positiva de la vía de señalización Wnt y regulación positiva de la proliferación de células B (Fig. S4A). Para la función molecular, QPRT se asoció con la unión a proteínas, la unión a ARNip y la actividad de glutatión hidrolasa (Fig. S4B). Para los componentes celulares, QPRT se asoció con el núcleo, el citoplasma, el citosol, el nucleoplasma y el exosoma extracelular (Fig. S4C). Además, el análisis de la vía KEGG indicó que la transcripción de la ARN polimerasa II, la vía de transcripción genérica, la señalización de TCR y la vía del fagosoma ER también se enriquecieron (Fig. S4D).

Al analizar el conjunto de datos GEO GSE151521, identificamos varios genes relacionados con la eliminación de QPRT y realizamos análisis de enriquecimiento. Descubrimos que la eliminación de QPRT enriqueció significativamente los términos relacionados con la vía de señalización Wnt, la vía de señalización MAPK, el ciclo celular y la proliferación celular en el análisis de enriquecimiento GO. Además, se produjo con frecuencia un enriquecimiento relacionado con los macrófagos en la respuesta inmune (Fig. 5A). En el análisis de enriquecimiento de KEGG, observamos enriquecimiento en vías como la vía de señalización Wnt, la vía de señalización PPAR, la vía de señalización PI3K-AKT y la apoptosis (Fig. 5B). Tanto los genes relacionados con QPRT en la base de datos LinkedOmics como los genes asociados con la eliminación de QPRT mostraron correlaciones con la vía de señalización Wnt y el ciclo celular. Especulamos que QPRT puede desempeñar un papel en el cáncer de mama mediante la regulación del ciclo celular y la modulación de moléculas en la vía de señalización Wnt.

Los resultados de predicción de funciones de QPRT en cáncer de mama. (A) Los términos GO significativamente enriquecidos y (B) las rutas KEGG enriquecidas superiormente se mostraron analizando el conjunto de datos GEO (GSE 151521).

Según los datos del atlas de proteínas humanas, el tejido mamario podría dividirse en 25 grupos mediante análisis de secuenciación unicelular. En estos 25 grupos, QPRT se expresó principalmente en fibroblastos, células B y macrófagos (Fig. 6A). Además, la secuenciación unicelular de otros tejidos encontró que QPRT se expresaba altamente en macrófagos (Fig. S5). Esto sugirió que QPRT puede afectar el microambiente, a través de macrófagos, para promover o inhibir la aparición de enfermedades.

La relación entre los análisis unicelulares QPRT y la abundancia de infiltrados inmunes en el cáncer de mama. (A) La relación entre la expresión de QPRT y diferentes tipos de células individuales en los tejidos mamarios. (B) La relación entre QPRT y la infiltración de diferentes células de macrófagos. (C) Macrófagos M0: células THP-1 estimuladas por PMA durante 48 h (PMA 100 ng/ml), macrófagos M1: LPS (100 ng/ml) e IFN-γ (20 ng/ml) inducen macrófagos M0 a M1- fenotipo similar, macrófagos M2: IL-4 (20 ng/ml) e IL-13 (20 ng/ml) inducen macrófagos M0 a un fenotipo similar a M2, TAM (macrófagos asociados a tumores): sobrenadante de cultivo de SK-BR-3 Se agregaron células o células BT-474 en macrófagos M0 en cocultivo proporcional durante 48 h. El diagrama de dispersión muestra la expresión de QPRT entre macrófagos M0, macrófagos M2 y TAM. Se utilizó la prueba t de Student no pareada de dos colas para calcular los valores de P. (D) La expresión de QPRT entre macrófagos M0, macrófagos M2 y TAM en GEO. (C,D) Los datos se presentan como la media ± IC del 95%. **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.

Para visualizar la correlación entre la expresión de QPRT y los niveles de infiltración inmune en el cáncer de mama, se utilizó una gran cantidad de muestras de TCGA disponibles. QPRT se asoció positivamente con células monocitos (r = 0,12, P = 1,3e-04), células de macrófagos M2 (r = 0,23, P = 4,9e-02) (Fig. 6B), células T CD4+ de memoria central (r = 0,38, P = 2,1e−03), células B (r = 0,19, P = 7,5e−06), células NK (r = 0,16, P = 2,3e−02), células neutrófilas (r = 0,15, P = 4.6e-02), célula dendrítica mieloide (r = 0.15, P = 7.0e-04), célula T de NK (r = 0.15, P = 8.4e-04), célula T auxiliar folicular (r = 0.12, P = 5.5e-03), infiltración de MDSC (células supresoras derivadas de mieloides) (r = 0.12, P = 7.6e-03) y de células T reguladoras (r = 0.11, P = 1.5e-02), pero asociada negativamente con mastocitos (r = − 0,17, P = 1,9e−02), células T CD8+ (r = − 0,36, P = 1,9e−03), células madre hematopoyéticas (r = − 0,11, P = 4,6e−04) , progenitor linfoide común (r = − 0,18, P = 1,4e−02) y progenitor de granulocitos-monocitos (r = − 0,16, P = 3,3e−02) (Fig. S6).

Además, la expresión de QPRT en el cáncer de mama HER2+ es significativamente mayor que la de otros subtipos (Fig. 1B), por lo que elegimos explorar la relación entre QPRT y los macrófagos en el cáncer de mama HER2+. Descubrimos que se encontró una mayor expresión de QPRT en macrófagos M2 que en macrófagos M0 mediante qPCR, y los mismos resultados se validaron en la base de datos GSE159112 (Fig. 6C). Además, también se encontró una alta expresión de QPRT en TAM (macrófagos M0 cocultivados con sobrenadantes de células SK-BR-3 o BT-474) en comparación con los macrófagos M0 en el cáncer de mama HER2+. También se observaron cambios de expresión similares en los conjuntos de datos GSE115040 (Fig. 6D).

Para predecir los sitios de unión de miARN relacionados con QPRT, exploramos la base de datos TargetScan y descubrimos que 612 miARN podrían regular QPRT. Los objetivos más probables en estos sitios fueron hsa-miR-4763-5p, hsa-miR-7973, hsa-miR-4674, hsa-miR-4437, hsa-miR-4468, hsa-miR-4701-5p y hsa- miR-3189-5p (puntuación de contexto ++ <-0,5 y percentil de puntuación de contexto ++> 99) (Fig. 7A). Para explorar más a fondo posibles objetivos farmacológicos de QPRT, se utilizó la Base de datos de toxicogenómica comparativa (CTD). Los resultados visualizados por Cytoscape mostraron que una serie de medicamentos pueden atacar QPRT, como medicamentos antineoplásicos como cisplatino, Jinfukang, flutamida y entinostat y sustancias en el cuerpo humano como estradiol, ácido láctico y testosterona (Fig. 7B). La intersección de los resultados anteriores y los resultados del análisis del sitio web de CMAP encontró que estos medicamentos aparecieron repetidamente, incluidos clofibrato, citarabina, entinostat, estradiol, flutamida, niacina, resveratrol, rosiglitazona, testosterona, tretinoína y valdecoxib. Esto sugiere que es más probable que QPRT esté asociado con estos medicamentos y afecte directa o indirectamente el cáncer de mama. Además, con base en las tres bases de datos de iRefIndex, BioGrid e IMEx, dibujamos las redes de interacción proteína-proteína (PPI) relacionadas con QPRT respectivamente (Fig. 7C-E). Resumimos los resultados de estas tres bases de datos y descubrimos que estos genes o proteínas aparecieron en estas tres bases de datos, incluidas PKLR, AMBP, APOC3, RBP4, APOM, TF, UBE2J1, DNAJB9, SEC61B, HILPDA, LIPA, YIPF5, SEC23IP y SEC24C. Creemos razonablemente que es probable que QPRT interactúe con estos genes o proteínas y afecte la progresión del cáncer de mama. Especulamos que estas biomoléculas y la toxicogenómica comparada pueden prevenir el deterioro del cáncer de mama e incluso mejorar el estado de supervivencia de los pacientes.

La correlación de la expresión QPRT con biomoléculas y toxicogenómica comparada. (A) Los miARN que podrían estar asociados con QPRT. (B) La toxicogenómica comparativa que podría estar asociada con QPRT. (C) Se buscó QPRT en la base de datos IMEx y se obtuvo la red de interacción proteína-proteína correspondiente. (D) Se buscó QPRT en la base de datos iRefIndex y se obtuvo la red de interacción proteína-proteína correspondiente. (E) Se buscó QPRT en la base de datos BioGrid y se obtuvo la red de interacción proteína-proteína correspondiente.

QPRT es la enzima clave en el catabolismo del ácido quinolínico, que se conoce como un intermediario en la vía de quinurenina del triptófano a nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). En cuanto a esta vía metabólica del triptófano, muchos estudios ya han demostrado que el metabolismo del triptófano desempeña un papel importante en la progresión del cáncer al inhibir la respuesta inmune antitumoral y promover las características malignas de las células cancerosas. Se informó que las enzimas degradantes en la vía de la quinurenina se expresaban en varios tipos de cáncer y se relacionaban con resultados clínicos adversos29. Hay evidencia que demuestra que NAD+ ejerce un papel en la biología tumoral a través del triptófano y que la inhibición de la síntesis de novo NAD+ promueve la tumorigénesis a través del daño del ADN en el hígado30. Además, algunas investigaciones han demostrado que el metabolito del triptófano puede promover el movimiento y la metástasis de las células cancerosas en el glioblastoma31 y el cáncer de mama32. Además, la acumulación de metabolitos endógenos derivados del triptófano33, los efectos relacionados con el sistema inmunológico34 y el estado de expresión35 influyeron en el cáncer de mama, aunque el ácido quinurénico no se había asociado previamente con el riesgo de cáncer de mama36. Los mecanismos potenciales de esta vía metabólica que media la enfermedad incluyen la toxicidad de las proteínas dependientes de triptófano, la toxicidad excitatoria causada por la acumulación de metabolitos de triptófano y el desequilibrio energético causado por el agotamiento de NAD+, que contiene cambios restrictivos locales en los metabolitos posteriores en el microambiente del tumor37. Con base en los resultados anteriores, creemos que QPRT es potencialmente muy importante en la génesis, progresión, metástasis e invasión del cáncer de mama.

Liu y cols. descubrieron que los niveles de expresión de QPRT estaban regulados positivamente en el cáncer de mama y que la eliminación de QPRT podría inhibir la migración e invasión de células de cáncer de mama17. La QPRT regulada al alza promovió el crecimiento, la migración y la invasión y aumentó la resistencia a los medicamentos10. De manera similar, encontramos que el nivel de expresión de QPRT en tejidos de cáncer de mama era significativamente mayor que el de los tejidos normales. Las herramientas en línea UALCAN y bc-GenExMiner revelaron que la positividad de HER2, el estado de metástasis ganglionar y la mutación TP53 se correlacionaban positivamente con una alta expresión de QPRT. Investigamos más a fondo el valor pronóstico de QPRT en el cáncer de mama utilizando las bases de datos Kaplan-Meier Plotter y bc-GenExMiner. Los pacientes con niveles altos de expresión de QPRT tuvieron un peor pronóstico de supervivencia en OS, así como en DMFS y RFS, ya sea en el estado de los receptores ER+, PR+ y HER2+ o en el subtipo molecular. En el cáncer de mama ER+, DSCAM-AS1 aumentó la expresión de QPRT y provocó un mal pronóstico11. Estos hallazgos demostraron colectivamente que QPRT podría ser un biomarcador de pronóstico para el cáncer de mama.

Un estudio previo demostró que la sobreexpresión de QPRT aumentaba la resistencia parcial al imatinib en las células K562, lo que sugiere que QPRT puede tener una función antiapoptótica10. Mediante el uso de la herramienta de análisis en línea ROC plotter, demostramos que el taxano y la antraciclina, como biomarcadores predictivos en el cáncer de mama, fueron estadísticamente significativos con el área bajo la curva (AUC). Además, analizamos conjuntos de datos GEO y descubrimos que QPRT podía ser un biomarcador de taxano, trastuzumab, paclitaxel, doxorrubicina y tamoxifeno a través de la resistencia adquirida a los medicamentos. Casualmente, encontramos que había una alta relevancia obvia entre QPRT y fármacos antineoplásicos como cisplatino, Jinfukang y entinostat mediante el uso de la herramienta de análisis de la base de datos de toxicogenómica comparativa (CTD). Estos hallazgos indican que QPRT puede actuar como un objetivo potencial y un biomarcador para indicar la resistencia a los medicamentos y la eficacia clínica de los medicamentos antitumorales para el cáncer de mama.

En nuestro análisis de enriquecimiento de QPRT, se observó una asociación significativa con el ciclo celular. QPRT es capaz de regular la transición de G0 a G1 e influir en la transición G1/S del ciclo celular mitótico. Al analizar el conjunto de datos de GEO, se encontró que la expresión de QPRT en el grupo de resistencia al inhibidor de CDK4/6 palbociclib era mayor que en el grupo de control. Curiosamente, también identificamos una cierta relación entre QPRT y el fármaco del ciclo celular citarabina. Es bien sabido que la citarabina, como antimetabolito de la pirimidina que se dirige principalmente a la fase S de la proliferación celular en entornos clínicos, ejerce un notable efecto antitumoral al inhibir la síntesis de ADN celular e impedir la proliferación celular38. Nuestra hipótesis es que es probable que QPRT esté directa o indirectamente involucrado en la regulación del ciclo celular y, en consecuencia, afecte la aparición y progresión del cáncer de mama.

Se ha demostrado que QPRT promueve la progresión del cáncer de mama activando la vía PI3K/Akt39. Consistentemente, nuestro estudio reveló un enriquecimiento significativo de QPRT en la vía de señalización PI3K-AKT. Además, QPRT también está asociado con los efectos genéticos-fármacos del resveratrol y el estradiol. Se ha informado que el resveratrol induce la apoptosis en las células cancerosas al regular negativamente PI3K, lo que lleva a la detención del ciclo celular40. Por otro lado, la exposición crónica a niveles elevados de estradiol se ha identificado como una de las principales causas de cáncer de mama ER positivo41, y puede aumentar la regulación de Twist a través de la vía de señalización PI3K/AKT/NF-κB, promoviendo así la progresión de la hormona- cáncer de mama dependiente42. Estos hallazgos respaldan aún más la idea de que QPRT puede influir en la progresión del cáncer de mama a través de la vía de señalización PI3K-AKT.

Además, la rosiglitazona, un fármaco utilizado para el tratamiento de la diabetes, ha demostrado efectos antitumorales positivos en el cáncer de mama. Las investigaciones han demostrado que la combinación de rosiglitazona con inhibidores de MEK puede inducir la diferenciación de células de cáncer de mama en adipocitos, reduciendo la invasividad del tumor y suprimiendo la metástasis tumoral43. En nuestro estudio, encontramos que QPRT está significativamente enriquecido en la vía de señalización de PPAR y muestra una relación con la rosiglitazona. Es posible que rosiglitazona y QPRT también tengan una relación promotora o inhibidora similar, influyendo así en la aparición y el desarrollo de tumores.

Jones y cols. encontraron que la expresión de QPRT se correlacionaba significativamente con la neopterina, un marcador de respuesta inmune proinflamatoria44. En el carcinoma folicular de tiroides, la QPRT podría ser un marcador potencial en las características inmunohistoquímicas45. Según nuestros resultados, QPRT se asoció positivamente con la infiltración de muchas células inmunes, como las células T CD4+ de memoria central, las células T reguladoras, los macrófagos M2, las células B, los monocitos, las células NK y los neutrófilos, pero se asoció negativamente con los mastocitos y Células T CD8+. Significativamente, nuestro análisis de enriquecimiento reveló la presencia de varios procesos biológicos relacionados con los macrófagos, incluida la vía de señalización del receptor Fc-gamma asociada con la fagocitosis. Investigaciones adicionales indicaron que QPRT se expresaba más en células de macrófagos M2 que en células de macrófagos M0, y la expresión de QPRT en dos macrófagos diferentes asociados a tumores también era mayor que en los macrófagos M0. En términos de crecimiento tumoral, los macrófagos M2 pueden acelerar el crecimiento de las células cancerosas mediante la liberación de factores de crecimiento46. Promover la polarización de M2 o aumentar la proporción de M2/M1 puede promover la proliferación y el desarrollo de tumores47,48,49,50,51,52, y los macrófagos polarizados con M2 tienen efectos proangiogénicos y protumurigénicos obvios53. En términos de invasión y metástasis del tumor, el aumento de macrófagos M2 en el microambiente inmunológico del tumor puede impulsar la metástasis del cáncer de mama54. Los macrófagos M2 promotores de tumores enriquecidos en el microambiente tumoral aumentan la invasividad del cáncer de mama triple negativo (TNBC)55, y CHI3L1 secretado por los macrófagos M2 promueve la metástasis de células de cáncer gástrico y de cáncer de mama in vitro e in vivo56. Además, los estudios han demostrado que los macrófagos M2 se asocian con un mal pronóstico en tumores, como el TNBC57 y el carcinoma oral de células escamosas50. La inmunosupresión también es un efecto conocido de los macrófagos M2, que pueden dañar la inmunidad antitumoral del microambiente tumoral58,59,60. En la resistencia al tratamiento tumoral y a los medicamentos, los macrófagos M2 no solo pueden promover la resistencia a la quimioterapia de las células cancerosas61 sino que también median la resistencia a la radiación de las células de cáncer de mama inflamatorio (IBC) con líneas celulares de IBC cocultivadas62. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de QPRT activa la fagocitosis de los macrófagos y viceversa. La inhibición de QPRT aumentó los marcadores de superficie de los macrófagos M1 y disminuyó los marcadores de superficie de los macrófagos M263. Suponemos razonablemente que QPRT puede desempeñar un papel promotor de tumores a través de los macrófagos M2. Aunque en GSE5501564, QPRT tenía una expresión de miARN y ARNm sin sentido de macrófagos formados en tumores (TEM) in vitro, los miARN identificados a través del perfil in vitro de TEM tenían una SSE más prolongada en los cánceres de mama ER+. Los resultados mostraron que bajo el efecto de QPRT, el cáncer de mama podría ser regulado por células inmunes en desarrollo y pronóstico.

Se ha informado QPRT, pero solo en unos pocos tipos de cáncer. Múltiples genes o proteínas interactúan con QPRT de diferentes maneras y participan en la aparición, desarrollo, invasión y metástasis del cáncer de mama, pero pocos han sido verificados. Es esencial predecir la función y las moléculas relacionadas de QPRT. Identificar la función de QPRT no sólo dilucidará el papel del gen sino que también proporcionará ideas sobre posibles objetivos terapéuticos para la investigación de nuevos fármacos y la resistencia a los fármacos antitumorales.

QPRT puede ser un nuevo objetivo para el cáncer de mama tanto para las células cancerosas como para los macrófagos formados en tumores. QPRT fue mayor en el tejido de cáncer de mama y su nivel más alto representó una peor supervivencia. La peor supervivencia de QPRT alto podría deberse a la resistencia adquirida a los medicamentos, por ejemplo, quimioterapia, trastuzumab, fármacos endocrinos e inhibidores de CDK4/6. Mientras tanto, QPRT también podría activar PI3K-AKT y el ciclo celular para acelerar el crecimiento y la supervivencia del tumor. QPRT podría ser un biomarcador para TAM y macrófagos M2, y QPRT podría funcionar a través de la vía de señalización del receptor Fc-épsilon en macrófagos.

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo.

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Los autores agradecen el apoyo financiero del Proyecto de Lanzamiento de Investigación Científica para los nuevos empleados del Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central Sur (2022-086), el Laboratorio Provincial de Ciencia y Tecnología Energética Avanzada de Guangdong (XJNY-2020434), el Centro de Ciencias Naturales Fundación de la Provincia China de Hunan (2020JJ4828), el Programa de Innovación Científica y Tecnológica de la Provincia de Hunan (2021SK2026), la Comisión de Salud y Planificación Familiar de la Provincia de Hunan (2022JJ70143), la Investigación clínica de tumores de bienestar público de Xiaoxiang (HTSF202207275503) y la Proyectos de investigación e innovación de posgrado de la provincia china de Hunan (2020zzts254).

Este trabajo fue apoyado por los siguientes proyectos de financiación, incluido el Proyecto de Lanzamiento de Investigación Científica para nuevos empleados del Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central Sur (2022-086), el Laboratorio Provincial de Ciencia y Tecnología Energética Avanzada de Guangdong (XJNY-2020434), la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia China de Hunan (2020JJ4828), el Programa de Innovación Científica y Tecnológica de la Provincia de Hunan (2021SK2026), la Comisión de Salud y Planificación Familiar de la Provincia de Hunan (2022JJ70143), la Investigación clínica de tumores de bienestar público de Xiaoxiang (HTSF202207275503 ) y los Proyectos de Investigación e Innovación de Posgrado de la Provincia China de Hunan (2020zzts254).

Estos autores contribuyeron igualmente: Yiqing Yan y Lun Li.

Departamento de Cirugía General, Segundo Hospital Xiangya, Universidad Central Sur, No. 139, Renmin Central Road, Changsha, 410011, China

Yiqing Yan, Lun Li, Zixin Wang, Jian Pang, Xinyu Guan y Wenjun Yi

Departamento de Cirugía Torácica, Segundo Hospital Xiangya, Universidad Central Sur, No. 139, Renmin Central Road, Changsha, 410011, China

Yunchang Yuan y Zhenkun Xia

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WJY y LL diseñaron el estudio. YQY, ZXW, YCY y ZKX buscaron literatura. YQY, JP y XYG analizaron los resultados experimentales. YQY y LL escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Zhenkun Xia o Wenjun Yi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Yan, Y., Li, L., Wang, Z. et al. Un análisis exhaustivo del papel de QPRT en el cáncer de mama. Informe científico 13, 15414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-42566-4

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Recibido: 12 de mayo de 2023

Aceptado: 12 de septiembre de 2023

Publicado: 18 de septiembre de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-42566-4

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